段玉靈， 馮贊杰， 范國(guó)鑫， 王 磊， 劉康偉， 彭慈軍

1 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 貴州 遵義 563000；2 遵義醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室， 貴州 遵義 563000

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是起病迅速，病情兇險(xiǎn)，病死率高的常見(jiàn)臨床急腹癥[1]。對(duì)SAP患者胰腺周圍的局部并發(fā)癥進(jìn)行及時(shí)診斷并采取恰當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)手段是改善SAP患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵[2]。開(kāi)放胰腺壞死組織清除術(shù)(open pancreatic necrosectomy, OPN)是對(duì)SAP患者局部并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)的經(jīng)典手術(shù)治療方式，然而患者術(shù)后仍然具有較高的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率[3-4]，在過(guò)去的10年里，由首先經(jīng)皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)干預(yù)胰腺及其周圍的壞死物，在病情依舊不能得到控制時(shí)繼續(xù)行OPN組成的升階梯外科治療方式(“step-up”治療)，逐步取代了直接OPN成為了較為公認(rèn)的對(duì)SAP進(jìn)行干預(yù)的外科治療方式[5-6]。據(jù)研究報(bào)道基于“step-up”原則的治療方式與直接行OPN相比具有更低的并發(fā)癥發(fā)生率[5],且至少約有三分之一的患者在早期PCD干預(yù)后病情可以得到有效控制，不需要行額外的壞死物清除術(shù)[7]。在疾病早期及時(shí)篩選出傾向于外科清創(chuàng)的患者，適時(shí)調(diào)整導(dǎo)管引流的時(shí)間，及時(shí)行OPN治療有助于提高患者的整體預(yù)后[8]。而導(dǎo)致一部分患者仍然需要OPN治療的影響因素目前暫不明確[9-10]，因此本研究旨在分析基于“step-up”治療原則行外科干預(yù)的SAP患者后期需要繼續(xù)行OPN的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年1月1日—2018年6月30日在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院被診斷為SAP并行相應(yīng)外科治療患者的臨床資料，其中行單純PCD治療的SAP患者126例,早期PCD治療后必要時(shí)行OPN治療的SAP患者30例，具體篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。根據(jù)后期是否行OPN分為單純PCD組和PCD+OPN組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019年沈陽(yáng))》[11]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在具備急性胰腺炎臨床癥狀及生化表現(xiàn)的基礎(chǔ)上合并有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭；(2)年齡18～80歲；(3)能較好地配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已在外院接受任何外科有創(chuàng)性干預(yù)的SAP患者；(2)排除惡性膽道梗阻及慢性胰腺炎急性發(fā)作所致SAP；(3)排除既往有腹部手術(shù)史的SAP患者；(4)排除資料不完整的患者。

圖1 臨床資料處理流程圖

1.2 治療方法

1.2.1 基于“step-up”治療原則的外科干預(yù) (1)早期保守治療：所有患者在入院時(shí)都接受了早期標(biāo)準(zhǔn)化治療，包括補(bǔ)液擴(kuò)容、腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)、抗生素使用、各器官衰竭的對(duì)癥支持治療等。(2)PCD干預(yù)：當(dāng)保守治療無(wú)效時(shí)，在超聲或CT的引導(dǎo)下行PCD，PCD置管成功后，常規(guī)每6 h用0.9%氯化鈉溶液沖洗導(dǎo)管以避免導(dǎo)管堵塞，并在72 h內(nèi)行CT檢查確認(rèn)胰周積液減少，臨床癥狀改善則認(rèn)為PCD成功。如果未見(jiàn)明顯療效，檢查結(jié)果提示引流不充分則盡量更換較大的導(dǎo)管或者盡量進(jìn)行多點(diǎn)穿刺置入多根引流管。(3)OPN干預(yù)：當(dāng)臨床癥狀仍然不緩解，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)及胰周繼發(fā)感染，并發(fā)胰瘺或者腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥則認(rèn)為是PCD失敗，保守治療無(wú)效，應(yīng)及時(shí)行OPN，開(kāi)腹清除胰周壞死組織后關(guān)閉腹腔并常規(guī)留置引流管，為后期引流及行腹腔灌洗預(yù)備條件。

1.2.2 行PCD的指征 (1)早期保守治療無(wú)效主要表現(xiàn)為：①持續(xù)發(fā)熱；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；③惡化或新發(fā)的器官功能衰竭；④檢查提示胰腺周圍出現(xiàn)氣體。(2)合并腹腔間隔室綜合征或腹腔壓力持續(xù)或者反復(fù)>12 mm Hg時(shí)。

1.2.3 行OPN的指征 (1)PCD術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)的或加重的膿毒癥(白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)處于高水平或者有增高的趨勢(shì)；持續(xù)/加重的器官功能衰竭，或是新出現(xiàn)的器官功能衰竭)。(2)進(jìn)展中的膿毒癥。(3)對(duì)胰周積液及壞死物引流不充分。(4)患者食欲減退，普通飲食或者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)提供不了足夠的營(yíng)養(yǎng)，體質(zhì)量不能增加，出現(xiàn)頑固性的低蛋白血癥。(5)進(jìn)展中的膿毒癥伴隨發(fā)生腸道壞死、腸瘺、腸梗阻等嚴(yán)重的并發(fā)癥。

1.3 定義 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽(yáng))》對(duì)急性胰腺炎的診斷、嚴(yán)重程度分級(jí)、全身并發(fā)癥和局部并發(fā)癥的定義。

SAP患者入院時(shí)合并感染：(1)感染的診斷建立在任何侵入性的操作取得標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性證據(jù)；(2)在影像學(xué)上明確發(fā)現(xiàn)有氣體出現(xiàn)在胰腺及/或周圍的積液中；(3)臨床上出現(xiàn)膿毒血癥或有明確的臨床感染癥狀。

進(jìn)展中的膿毒癥：患者有間歇性的發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)較正常值增多或者減少，影像學(xué)上顯示胰周壞死物不完全溶解，可能伴隨化膿的引流物經(jīng)導(dǎo)管排出。

對(duì)胰周積液及壞死物引流不充分：更換較大的導(dǎo)管，盡量進(jìn)行多點(diǎn)穿刺并加強(qiáng)了灌洗后胰腺周圍仍然存在局部溶解不完全的死腔。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KLL-2020-036，所納入患者均已簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 影響SAP行OPN的單因素分析 PCD組和PCD+OPN組患者在年齡、性別、病因、入院血鈣、入院白細(xì)胞、CTSI評(píng)分≥7分、APACHE-Ⅱ評(píng)分、Ronson評(píng)分、胰周液體積聚、合并感染比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。PCD組與PCD+OPN組相比，入院合并MOF所占比例更少(27% vs 70%，P<0.01)；干預(yù)時(shí)間<1周所占比例更高(61.9% vs 20.0%，P<0.01)(表1)。

表1 SAP行OPN單因素分析

2.2 影響SAP行OPN的多因素分析 采用多因素logistic回歸分析，納入了在單變量分析中的6個(gè)參數(shù)，包括：CTSI評(píng)分、APACHE-Ⅱ評(píng)分、Ronson評(píng)分、初次PCD干預(yù)時(shí)間是否<1周、入院時(shí)是否合并MOF、入院時(shí)是否合并感染。經(jīng)計(jì)算入院時(shí)合并MOF(P=0.002，OR=5.343)，入院后>1周行PCD治療(P=0.004，OR=5.518)，入院時(shí)合并感染(P=0.018，OR=5.061)是基于“step-up”治療原則的SAP患者后期繼續(xù)行OPN清除壞死組織的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(表2)。

表2 SAP行OPN多因素logistic回歸分析

3 討論

PCD目前被認(rèn)為是對(duì)SAP局部并發(fā)癥進(jìn)行早期適當(dāng)干預(yù)的首選，PCD通過(guò)早期干預(yù)可以有效控制一部分SAP患者病程進(jìn)展中的胰腺壞死和感染，當(dāng)病情依然進(jìn)展時(shí)又可以為進(jìn)一步清創(chuàng)手術(shù)提供手術(shù)入路，并為后期清創(chuàng)手術(shù)爭(zhēng)取了時(shí)間[12-14]。但是對(duì)PCD的過(guò)度熱情可能會(huì)延誤OPN的時(shí)機(jī)，影響患者的預(yù)后，因此盡早識(shí)別出相關(guān)危險(xiǎn)因素及時(shí)行OPN治療具有重要意義。

MOF是導(dǎo)致SAP患者死亡的關(guān)鍵因素，據(jù)報(bào)道無(wú)器官衰竭患者的死亡率為0，單器官功能衰竭患者的中位病死率為3%，MOF患者的中位病死率為47%[15-16]，雖然PCD可以成功治療35%～50%合并胰周壞死感染的SAP患者，但對(duì)于伴有MOF的SAP，PCD并不能降低死亡率[17-19]。Babu等[20]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病1周內(nèi)器官衰竭是SAP需要早期手術(shù)的預(yù)測(cè)因素。Ji等[21]也發(fā)現(xiàn)在行PCD干預(yù)前24 h內(nèi)存在MOF以及PCD干預(yù)后存在超過(guò)3 d的持續(xù)性MOF是患者需要行OPN治療的危險(xiǎn)因素。本研究亦得出類似結(jié)論，入院時(shí)合并MOF是基于“step-up”治療原則的SAP患者后期需要行OPN的危險(xiǎn)因素。合并MOF患者單純PCD治療往往不能控制病情，需要進(jìn)一步行壞死物清除術(shù)，在本研究中PCD組患者入院時(shí)合并有MOF占27.0%(34/126), 其中70.6%(24/34)合并有MOF的患者死亡；PCD+OPN組70.0%(21/30)患者入院時(shí)合并有MOF, 其中57.1%(12/21)合并有MOF患者死亡。合并MOF的患者的病死率在PCD+OPN治療組顯著低于PCD治療組，說(shuō)明OPN可以降低合并MOF的SAP病死率，這表明SAP在入院時(shí)合并有MOF可以作為后期需要進(jìn)行OPN的有效預(yù)測(cè)因子。

本研究結(jié)果提示入院1周以后行首次PCD干預(yù)是患者病情不能得到有效控制需要進(jìn)一步OPN的風(fēng)險(xiǎn)因素。目前關(guān)于SAP治療的診療指南普遍建議，侵入性的介入操作應(yīng)該推遲到胰周壞死物及積液形成局限性包裹后，相關(guān)指南認(rèn)為對(duì)SAP周圍的非包裹性壞死進(jìn)行清創(chuàng)在技術(shù)上較困難，有損傷鄰近空腔器官而造成出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。而在形成局限性包裹前患者往往因?yàn)楦骨粔毫M(jìn)一步增高，腸道細(xì)菌異位等原因使胰周積液合并感染，會(huì)使得病情加重，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征、胰周感染、MOF，需要進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行進(jìn)一步生命支持，然而PCD具有的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)使得對(duì)這類患者進(jìn)行早期干預(yù)在技術(shù)上是可行的[24]。在這種情況下，是否應(yīng)該在胰周壞死物形成封閉性包裹階段之前進(jìn)行導(dǎo)管引流是目前仍然存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。本院考慮PCD具有微創(chuàng)的特點(diǎn)可早期引流胰周炎性液體，PCD術(shù)后可以通過(guò)調(diào)整導(dǎo)管的位置、多次置管、延長(zhǎng)引流時(shí)間來(lái)充分引流，降低腹內(nèi)壓，減少SAP患者早期合并癥的發(fā)生率[25-27]，因此作者認(rèn)為推遲PCD干預(yù)時(shí)間是患者需要進(jìn)一步行OPN干預(yù)的危險(xiǎn)因素。

本研究也發(fā)現(xiàn)，SAP患者入院合并感染是后期需要行OPN治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。研究報(bào)道SAP患者合并胰周感染與死亡率密切相關(guān)[18,28]，約25%的 SAP 患者因早期感染發(fā)生會(huì)導(dǎo)致合并MOF的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致病死率高達(dá)30%～60%[29]。因此既往指南推薦SAP患者一旦發(fā)生感染，即為外科干預(yù)的絕對(duì)指征，但對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇建議是在胰周感染形成局限性包裹后[30]。臨床上此類型的患者往往合并廣泛的胰腺壞死, 早期PCD治療同樣存在操作困難問(wèn)題，術(shù)后易出現(xiàn)引流不暢，并發(fā)腸瘺、腸穿孔、新發(fā)胰腺組織壞死等并發(fā)癥，并且拔除置管后再置管成功率低[31-33]，但是早期PCD治療可以幫助患者度過(guò)急性炎癥期，為后續(xù)的清創(chuàng)手術(shù)治療爭(zhēng)取時(shí)間，提供手術(shù)入路，因此考慮這可能是此類患者往往需要進(jìn)一步行OPN治療的原因。

綜上，入院合并MOF、推遲1周后行PCD干預(yù)、入院時(shí)合并感染是基于“step-up”治療原則的SAP患者后期需要進(jìn)一步行OPN的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，識(shí)別相關(guān)危險(xiǎn)因素，有利于合理調(diào)整PCD導(dǎo)管引流的時(shí)間，把握開(kāi)腹手術(shù)的時(shí)機(jī)，為SAP患者爭(zhēng)取更好的臨床預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：段玉靈、彭慈軍負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；劉康偉、王磊參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；馮贊杰、范國(guó)鑫負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。