李穎 王雪敏 閆慧 孔凡浩 史寧

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科，山東 256600

1 免疫與細胞因子

多項研究發(fā)現(xiàn)，賁門失弛緩癥患者組織中多種細胞因子較正常人相比明顯發(fā)生改變，并且在賁門失弛緩癥不同分型（根據(jù)芝加哥分類標準，通過行高分辨率食管測壓診斷的賁門失弛緩癥可分為3型：Ⅰ型為食管體部無蠕動；Ⅱ型為食管體部出現(xiàn)≥20%全食管增壓；Ⅲ型為食管體部出現(xiàn)≥20%早熟型吞咽）中有所不同。有研究發(fā)現(xiàn)，與參與細胞外基質周轉相關的基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1），與炎癥相關的白介素4（IL-4）、IL-17、IL-22、γ-干擾素/CD4 T細胞（IFN-γ/CD4 T細胞）等在賁門失弛緩癥患者中增加，且相比于Ⅰ型，在Ⅱ、Ⅲ型賁門失弛緩癥患者中更高［1-2］；調節(jié)性T細胞、輔助性T細胞17、輔助性T細胞22、Fas受體表達細胞等在賁門失弛緩癥患者中也是增加的；并且賁門失弛緩癥患者血清中抗肌間神經(jīng)叢的細胞核或細胞質循環(huán)自身抗體的檢出率為100.0%（14/14）。但是，在Kraichely等［3］的研究中，并未檢測出特異性肌間神經(jīng)元抗體。Wang等［4］研究也發(fā)現(xiàn)賁門失弛緩癥患者血清和食管下括約?。↙ES）中IL-17和IL-22表達上調。一項關于賁門失弛緩癥患者外周血血清細胞因子及趨化因子的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，賁門失弛緩組中轉化生長因子-β1（TGF-β1）、TGF-β2、TGF-β3、IL-1Ra、IL-17、IL-18、IFN-γ、γ誘導的單核細胞因子（MIG）、血小板衍生因子-BB（PDGF-BB）、干擾素誘導蛋白-10（IP-10）、干細胞生長因子-B（SCGF-B）11種細胞及趨化因子增加，并且TGF-β2、IL-1Ra、IL-2Ra、IL-18、MIG、IFN-γ、基質細胞衍生因子-1a（SDF-1a）、嗜酸性粒細胞趨化因子（Eotaxin）、PDGF-BB、IP-10、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）等細胞及趨化因子在Ⅲ型賁門失弛緩癥患者中相比于Ⅰ、Ⅱ型升高更為顯著［5］。但是，在Clayton等［6］研究中發(fā)現(xiàn)，患者血漿中IL-6、IL-17、IL-22、IL-23、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IFN-γ等炎癥標志物的水平在賁門失弛緩癥3種亞型中沒有差異。除此之外，還有研究顯示賁門失弛緩癥患者補體C3水平明顯升高［7］。

另外，賁門失弛緩癥患者伴發(fā)自身免疫性疾病及組織中抗原抗體的相關研究也表明了免疫因素在該病中的作用。在一項賁門失弛緩癥和胃食管反流?。℅ERD）的對照研究中發(fā)現(xiàn)，114例賁門失弛緩癥患者中伴發(fā)自身免疫性疾病19例，114例GERD患者中發(fā)現(xiàn)5例，賁門失弛緩癥患者的自身免疫狀況大約是GERD組的3～4倍［相對危險度（RR）：3.80，95%CI：1.47～9.83］，且以自身免疫性甲狀腺功能減退為主［8］。另外，在一些繼發(fā)性賁門失弛緩癥患者中抗M2受體抗體的檢出率高于非賁門失弛緩癥患者［9］。人白細胞抗原（HLA）與賁門失弛緩癥發(fā)病也有相關。研究顯示，HLA-DQβ1（HLA-DQβ1*0503和HLA-DQβ1*0601編碼）的胞漿尾部227-234位點上8個殘基的插入及HLA-DQα1位點41及HLA-DQβ1位點45的胞外結構中出現(xiàn)氨基酸替換，都是賁門失弛緩癥的發(fā)病風險［10］。并且，一項以HLA-DQβ1殘基插入攜帶者和非攜帶者作為分組的有關基因型-表型的研究顯示，妊娠期間激素和/或免疫抑制的影響會引起攜帶者賁門失弛緩癥的發(fā)生［11］。研究提示6號染色體上HLA-DQβ1基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs28688207與賁門失弛緩癥相關風險變異大，Vackova等［12］研究證實HLA-DQβ1殘基插入是特發(fā)性賁門失弛緩癥的一個強大的遺傳風險因子，并且該插入的頻率在賁門失弛緩癥高分辨率食管測壓（HRM）亞型中不同，在Ⅰ型中最為常見。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，HLAⅡ類單倍型HLA-DRβ1*14：54-DQβ1*05：03與賁門失弛緩癥顯著相關，但HLAⅠ類等位基因和單倍型之間無明顯關聯(lián)［13］。綜上，細胞因子、抗原及抗體的改變揭示了免疫因素在該病中的重要作用，但目前尚不完全明確這些因素為賁門失弛緩癥的病因還是疾病發(fā)展過程中的結果，還需進一步研究。

2 病毒感染

病毒感染后也可引起賁門失弛緩癥狀的出現(xiàn)。有研究檢測賁門失弛緩癥患者血清中單純皰疹病毒1型（HSV-1）、巨細胞病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的抗體滴度，HSV-1和巨細胞病毒滴度均較低，與對照組比較差異無顯著性，然而，水痘-帶狀皰疹病毒抗體的發(fā)生率明顯高于對照組［14］。Lau等［15］研究提示賁門失弛緩癥患者單核細胞對HSV-1抗原的免疫應答增強，提示HSV-1或HSV-1樣抗原部分對免疫細胞有持續(xù)性刺激作用。Kanda等［16］對HSV-1進行了進一步的研究，通過對賁門失弛緩患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，自噬相關16樣蛋白1（ATG16L1）在賁門失弛緩癥患者LES中的表達降低，考慮該蛋白可能是HSV1-miRNA作用的一個靶點。然而，Niwamoto等［17］通過PCR技術檢測賁門失弛緩癥患者食管組織人類皰疹病毒DNA或麻疹病毒RNA的存在情況，并沒有明確賁門失弛緩癥的特定病毒病因學。

一些病毒感染性疾病的發(fā)生也可引起賁門失弛緩樣癥狀，進一步為病毒學因素提供證據(jù)。有學者報告了1例格林-巴利綜合征患者發(fā)作后不久出現(xiàn)賁門失弛緩癥，支持該病的病毒病因學觀點。此外，還有學者報道了流行性腮腺炎相關性賁門失弛緩癥的病例［18］。還有研究提示，人類免疫缺陷病毒（HIV）的感染也可能引起食管動力障礙［19］。另外，有趣的是，在鳥類中發(fā)現(xiàn)了類似人賁門失弛緩癥的疾病，稱作腺室擴張癥（PDD），是由禽博納病毒（ABV）引起的，這個發(fā)現(xiàn)可以表明病毒可以觸發(fā)賁門失弛緩癥樣的病理生理［20］。

3 遺傳因素

賁門失弛緩癥與HLA的相關研究也暗示了遺傳因素在該病中的影響。一項對賁門失弛緩癥患者及對照組的基因組mRNA的表達譜的研究顯示，在1 728個差異表達基因中，其中837個上調，并且，參與平滑肌收縮功能的基因大多是上調的［21］。Palmieri等［22］通過生物信息學分析研究發(fā)現(xiàn)，賁門失弛緩癥患者中106個miRNA表達顯著上調，64個miRNA表達下調，mRNA-miRNA調控網(wǎng)絡的改變也為該病發(fā)病機制提供了新的思路。另外，基因的多態(tài)性對賁門失弛緩癥的發(fā)病也是有關的。（1）有研究提示，內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）基因多態(tài)性可能為該病的危險因素，因為研究發(fā)現(xiàn)該病與eNOS4a4a、iNOS22GA和nNOS29TT基因型相關［23］。另外，CCTTT序列誘導的一氧化氮合酶（NOS2）基因啟動子多態(tài)性與賁門失弛緩癥相關，等位基因頻率分析顯示，攜帶10個和13個CCTTT重復序列的個體頻率在該病中分別為較低和較高［24］。然而，Mearin等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，iNOS22*A/A和eNOS*4a4a基因型在賁門失弛緩癥患者中的發(fā)生率較高，但結果無統(tǒng)計學意義，并未得出NOS基因多態(tài)性與賁門失弛緩癥的易感性有關的結論。（2）血管活性腸肽（VIP）存在于肌間神經(jīng)叢中，參與平滑肌舒張，是一種抗炎細胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，血管活性腸肽受體1（VIPR1）的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點rs437876和rs896頻率在賁門失弛緩癥患者和對照組之間差異有統(tǒng)計學意義，其中，rs437876位點A的表型表達在患者中顯著降低，并且發(fā)病年齡與SNPrs437876位點A的存在有很強的相關性［26］。（3）在一項評估介導免疫反應和神經(jīng)功能基因中的SNPs是否與賁門失弛緩癥的易感性有關的研究顯示，位于染色體6p21附近的淋巴毒素α（LTA）和TNFα上的一個單核苷酸多態(tài)性rs1799724與賁門失弛緩癥顯著相關。除此之外，位于 肌 球 蛋 白-5B（myosin-5B，MYO5B）染 色 體18q21上rs2292382、染色體5q33靠近腎上腺素能受體-β-2（ADRB 2）的rs12654778、染色體5q31靠近IL-13的rs1800925也與賁門失弛緩癥有關［27］。（4）與免疫相關的基因多態(tài)性也有報道。白介素23受體（IL23R）基因多態(tài)性與不同的慢性炎癥性疾病有關，IL23RArg381Gln多態(tài)性與賁門失弛緩癥的易感性有關，并且這種關聯(lián)似乎只發(fā)生在40歲以后發(fā)病的男性患者身上［28］。IL-10啟動子多態(tài)性與賁門失弛緩癥相關，IL-10啟動子的GCC單倍型與賁門失弛緩癥的低風險相關［29］。蛋白酪氨酸磷酸酶N22（PTPN22）基因可編碼一種淋巴特異性磷酸酶（LYP），功能性PTPN22多態(tài)性已被發(fā)現(xiàn)與不同的自身免疫性疾病相關，研究指出，PTPN22 1858T等位基因是西班牙女性賁門失弛緩癥的易感因素［30］。另外，有研究提出IL-33的基因多態(tài)性也與賁門失弛緩發(fā)病相關［31］。（5）在一項有關土耳其的研究隊列中發(fā)現(xiàn)，c-kit基因的多態(tài)性（Rs6554199）與賁門失弛緩癥相關［32］，而在西班牙患者和對照人群中沒有成功復制這一結果，并且研究人員認為，土耳其人群的研究可能是假陽性結果［33］。

此外，賁門失弛緩也存在家族聚集現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，在一家族中，四代人出現(xiàn)了14個賁門失弛緩癥或疑似賁門失弛緩癥個體，并遵循常染色體顯性遺傳模式［34］。同樣的，Gordillo-González等［35］也發(fā)表了此病關于常染色體顯性遺傳模式的報道。

4 神經(jīng)退行性變

Cajal間質細胞（ICC）是一種特殊的胃腸道細胞，位于神經(jīng)末梢和平滑肌細胞之間，其與神經(jīng)膨體之間聯(lián)系緊密，同時與平滑肌細胞之間形成縫隙連接，參與了神經(jīng)遞質從神經(jīng)末梢至平滑肌的傳遞過程［36］。有研究發(fā)現(xiàn)，賁門失弛緩癥患者LES肌內肥大細胞浸潤增加，并伴有ICCs丟失和神經(jīng)元變性［37］。同樣的，在Villanacci等［38］的研究中，賁門失弛緩組患者標本中的ICC較對照組明顯減少。然而，在一項納入11名賁門失弛緩癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，大約75%的賁門失弛緩癥樣本的ICC水平顯著升高，而剩下的25%幾乎完全喪失，因此推測可能存在2種賁門失弛緩癥患者，一種是由于原發(fā)性ICC丟失，另一種是由于初級神經(jīng)元丟失，ICC代償性過度增生［39］。

一氧化氮（NO）是介導非腎上腺素能非膽堿能信號轉導的主要抑制性神經(jīng)遞質，nNOS產(chǎn)生NO，可以引起平滑肌的舒張［40］。LES平滑肌細胞和ICC內均含有NO受體——NO敏感的鳥苷酸環(huán)化酶，介導LES舒張［41］，這對胃腸運動發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，合成NO的神經(jīng)細胞在賁門失弛緩癥患者中是減少的［42］。并且有研究提示，NOS的減少與賁門失弛緩患者食管ICC的減少或受損是有關的［43］。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)破壞NOS基因的小鼠出現(xiàn)類似賁門失弛緩癥的松弛受損，但是缺乏ICC的小鼠卻未出現(xiàn)舒張功能的損傷，具體機制尚不清楚［44］。

綜上所述，賁門失弛緩癥目前病因復雜，發(fā)病機制不明，目前治療包括藥物治療、肉毒桿菌毒素注射、氣囊擴張、支架植入術、腹腔鏡下肌切開術及經(jīng)口內鏡下肌切開術，當前治療主要以緩解食管下括約肌緊張、改善臨床癥狀為目的，暫無根治性方法，是困擾臨床醫(yī)生和患者的一大問題，因此，積極尋找病因，是解決這一問題的根本方法，這也需要全球研究者共同努力，尋求突破性的進展，早日診斷及治療賁門失弛緩癥。