孫馥箐，段華，汪沙

近年來，關于子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)對女性妊娠及生育結局影響的研究日益增多。盡管妊娠期可有效緩解EMs病情進展和治療相關疼痛，但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，EMs有可能對妊娠及分娩產(chǎn)生負面影響。一項納入24篇文章1 924 114例患者的Meta分析結果證實：EMs是自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、前置胎盤及剖宮產(chǎn)率升高的危險因素[1]。這可能與EMs所引起的孕激素抵抗、局部及系統(tǒng)慢性炎性反應、子宮異常收縮、粘連形成以及蛻膜化的異位子宮內膜侵襲血管有關[2]。

進一步的研究認為，不同類型的EMs可能對妊娠及分娩產(chǎn)生不同的影響[3]。深部浸潤型子宮內膜異位癥(deep infiltrating endometriosis，DIE)是指病灶浸潤深度≥5 mm的EMs，是EMs中最嚴重的類型，病變累及部位包括宮骶韌帶、直腸子宮陷凹、陰道穹窿、陰道直腸隔、直腸或結腸壁等，也可侵犯至膀胱壁和輸尿管。文獻報道DIE在EMs中的比例約為20%～39.2%[4-5]；但是，由于部分DIE患者可無明顯的臨床癥狀，其實際發(fā)病率可能更高。這些DIE病灶有可能引起妊娠期難以預測的嚴重并發(fā)癥，從而危害母兒結局。本文將回顧近年聚焦DIE對妊娠及分娩結局影響的研究，綜述如下。

1 妊娠期深部浸潤型子宮內膜異位癥相關的急性并發(fā)癥

在妊娠期間，有可能發(fā)生DIE相關的急性并發(fā)癥，包括自發(fā)性腹腔積血(spontaneous hemoperitoneum，SH)、腸穿孔、子宮破裂等。2017年，Leone等[6]對EMs與產(chǎn)科并發(fā)癥相關關系的文獻進行回顧發(fā)現(xiàn)，與DIE相關的急性并發(fā)癥共計120例，其中SH 25例，腸穿孔17例，子宮破裂63例，其他15例?？紤]到可能存在部分未報道的病例，這些并發(fā)癥的發(fā)生率有可能被低估。但是，基于現(xiàn)有的文獻，雖然這些并發(fā)癥發(fā)生率較低，但往往是致命性的，而且缺乏有效的預測手段。

1.1 自發(fā)性腹腔積血

接近90%的SH發(fā)生于孕中晚期[(28.0±7.1)周]，少數(shù)發(fā)生于早孕期或產(chǎn)后，亦有妊娠期反復出血的報道，66.7%的患者孕前有EMs手術史[6-7]。SH以急性腹痛、低血容量性休克、胎兒宮內窘迫為主要臨床表現(xiàn)，往往在急診開腹探查過程中明確診斷[8]。術中發(fā)現(xiàn)近52%的患者出血來源于子宮表面曲張的靜脈，其次可見于宮旁血管、宮骶韌帶和輸卵管等部位的DIE病灶。文獻報道，發(fā)生SH的DIE患者流產(chǎn)率達11.9%，新生兒圍產(chǎn)期死亡率可達19%[6]。

1.2 腸穿孔

約5%～12%的DIE患者病灶累及腸道，其中90%位于結直腸[9]。因此，DIE患者妊娠期腸穿孔最常見的部位是直腸和乙狀結腸，其次為回腸遠端、盲腸和闌尾；超過40%的腸道DIE病灶侵犯深度可達內肌層[9]。腸穿孔的主要臨床表現(xiàn)是急腹痛和腹膜炎。手術是最主要的治療方式，包括部分腸段切除術、腸修補術以及闌尾切除術。在切除的標本中，往往可以找到蛻膜化的異位內膜組織。絕大多數(shù)患者及時治療后母兒結局良好。但是，一旦出現(xiàn)臨床誤診或漏診，則可造成嚴重的后果。

Setúbal等[10]報道了1例腸穿孔誤診而切除子宮的病例。1例36歲孕28周的女性因劇烈腹痛就診，初步診斷為腎盂腎炎，經(jīng)驗性抗生素治療2周無效并出現(xiàn)敗血癥表現(xiàn)。急診開腹探查術發(fā)現(xiàn)盆腹腔大量膿性分泌物，盡管細菌培養(yǎng)結果為大腸桿菌，但術中并未發(fā)現(xiàn)腸穿孔，術后經(jīng)抗炎治療癥狀緩解?；颊哂谠?7周剖宮產(chǎn)分娩，產(chǎn)后2月出現(xiàn)痛經(jīng)、嚴重盆腔痛、腹瀉、便血及排便困難；經(jīng)MRI及結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)陰道直腸隔結節(jié)4 cm侵犯陰道、膀胱內異癥結節(jié)2 cm、乙狀結腸結節(jié)2 cm導致腸腔狹窄、雙側卵巢子宮內膜異位囊腫及雙側輸卵管積水。患者最終于腹腔鏡下切除子宮、雙附件、部分膀胱、陰道直腸隔病灶、直腸和乙狀結腸部分節(jié)段。Sriganeshan等[11]報道了1例繼發(fā)于DIE的盲腸-子宮瘺患者，1例26歲孕16周的女性出現(xiàn)劇烈腹痛、嚴重膿毒癥和彌漫性血管內凝血，經(jīng)抗生素治療無效，行開腹探查術。術中發(fā)現(xiàn)盲腸與子宮之間形成瘺管、伴隨化膿性腹膜炎，最終行次全子宮切除術及部分腸段切除術，術后腸段病理證實存在DIE病灶。Carneiro等[12]報道了1例孕33周發(fā)生結腸穿孔合并嚴重腹腔感染及敗血癥的患者，其接受了急診剖宮產(chǎn)及腸造瘺手術，后因DIE病灶較大以致腸腔狹窄，最終二次手術切除了受累的腸段。

1.3 子宮破裂

子宮破裂是DIE手術后嚴重的遠期并發(fā)癥，尤其是在切除侵犯子宮肌層或其臨近組織的DIE病灶時。一方面，切除病灶會造成子宮局部薄弱或形成瘢痕，而瘢痕部位血管重排，血供減少；另一方面，腹腔鏡手術中廣泛使用能量器械電凝止血，進一步減少子宮肌壁的血管化。這些均會導致子宮肌壁薄弱，是妊娠期子宮破裂的結構基礎[13]。Berlac等[14]報道了52例EMs患者在妊娠及分娩過程中發(fā)生了子宮破裂，其OR：2.7，95%CI:2.0-3.6；在這些患者中，28.8%(15例)合并孕前EMs手術史。多項研究發(fā)現(xiàn)，DIE患者子宮破裂多發(fā)生于孕中晚期[(28.1±7.8)周]，主要表現(xiàn)為急性下腹痛(75%)及失血性休克(62.5%)；44.4%的患者因嚴重大出血而切除子宮[6，14]。因此，對于DIE患者，應加強妊娠期及分娩期監(jiān)護，保障母兒健康。

1.4 其他

除上述并發(fā)癥外，泌尿系統(tǒng)DIE可造成妊娠期輸尿管瘺、膀胱瘺，以致尿腹膜炎[15]；闌尾DIE可導致急性闌尾炎等[16]。這些并發(fā)癥相對罕見，但嚴重威脅母兒健康。

有限的研究認為，孕前切除DIE病灶可以提高自然妊娠和體外受精(in vitro fertilization，IVF)成功率、改善部分患者的圍產(chǎn)結局，但是否可以預防妊娠期DIE相關的急性并發(fā)癥仍無定論[17]。理論上，粘連松解術和子宮內膜異位病灶切除術可以減少自發(fā)性腹腔臟器破裂和SH風險。但是，切除子宮下段和陰道直腸隔的異位病灶，有可能削弱子宮后壁，導致妊娠或分娩過程中子宮破裂的風險增加。

2 深部浸潤型子宮內膜異位癥對妊娠及分娩結局的影響

2.1 流產(chǎn)

近年來，兩項大樣本隊列研究的結果均發(fā)現(xiàn)，EMs會導致患者流產(chǎn)風險升高[18-19]；但是，其并未對EMs的不同類型進行詳細區(qū)分，很難判斷DIE與流產(chǎn)之間是否存在相關性。其他可供參考的文獻結論存在分歧。

DIE患者孕20周前自然流產(chǎn)的發(fā)生率報道不一，約為15.6%～27.2%[20-22]。一項回顧性研究支持EMs會導致患者自然流產(chǎn)率升高，其中EMs組流產(chǎn)率為29.1%(139/478)，而對照組為19%(187/964)(P<0.001)[22]；進一步將EMs患者分為卵巢型、腹膜型及DIE 3組，分層分析結果顯示所有類型的EMs均會導致患者流產(chǎn)率升高，其中DIE亞組自發(fā)性流產(chǎn)率為27.2%；通過泊松回歸分析擯棄潛在混雜因素的影響，包括年齡、吸煙史、體質量指數(shù)、輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)等，結果仍顯示DIE導致自發(fā)性流產(chǎn)的校正發(fā)生率比率(incidence rate ratio，IRR)顯著高于對照組(IRR=1.55，P=0.003)。但是，Vercellini等[3]并未發(fā)現(xiàn)DIE與高流產(chǎn)率之間的相關性，而卵巢型EMs患者則有流產(chǎn)率升高趨勢。同樣，一個意大利研究小組對41例EMs術后后盆腔DIE病灶持續(xù)存在的患者進行妊娠和分娩結局追蹤，并與300例無EMs的患者進行對比，結果未發(fā)現(xiàn)DIE與流產(chǎn)之間存在相關性；進一步排除了合并子宮腺肌病的DIE患者后，此結論同樣適用[23]。由此可見，DIE是否會導致自發(fā)性流產(chǎn)率升高仍缺乏有力的證據(jù)支持。

2.2 早產(chǎn)

盡管結論仍有爭議，絕大多數(shù)研究支持DIE可以導致早產(chǎn)風險升高這一觀點。Exacoustos等[23]對未治療的陰道直腸隔DIE患者的妊娠情況進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：DIE患者早產(chǎn)率為31.7%(13/40)，而對照組僅6.3%(19/300)，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。而對于孕前已接受腹腔鏡輸尿管松解術的DIE患者，其早產(chǎn)率仍顯著高于無EMs者，其中34周前早產(chǎn)率為9%，37周前早產(chǎn)率為13.6%[20]。Farella等[24]研究亦支持該結論，DIE術后單胎妊娠自發(fā)性早產(chǎn)率約9.9%(53/535)，雙胎妊娠約61.2%(19/31)。甚至有研究報道，DIE術后，早產(chǎn)率仍可高達35%[4]。Jacques等[25]進一步研究發(fā)現(xiàn)，與卵巢型EMs相比，DIE患者早產(chǎn)率更高(25.9% vs 4.5%)。Mannini等[21]及Vercellini等[3]亦支持DIE患者早產(chǎn)風險升高的觀點。僅Allerstorfer等[26]持相反觀點，在51例DIE術后的患者中，早產(chǎn)率為7.8%，并未發(fā)現(xiàn)比例升高。

但是，現(xiàn)有的文獻并未對DIE導致早產(chǎn)的原因進行區(qū)分。未來有必要聚焦于以下幾個方面進行深入研究：① DIE是否可能通過誘發(fā)宮縮導致自發(fā)性早產(chǎn)，或是否存在其他的誘發(fā)機制；② 在合并DIE的早產(chǎn)患者中，因發(fā)生DIE相關的妊娠期急性并發(fā)癥而急診手術、或因患者自身因素(如對子宮破裂的擔心，要求盡早終止妊娠等)所導致的治療性早產(chǎn)所占比例。

2.3 前置胎盤

在DIE患者中，前置胎盤發(fā)生率明顯升高。Vercellini等[3]對419例EMs患者的妊娠結局進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在150例主要累及陰道直腸隔的DIE患者中，前置胎盤發(fā)生率達7.6%，遠高于腹膜型、卵巢型+腹膜型及單純卵巢型EMs患者(2.1%、2.4%和0)。Exacoustos等[23]發(fā)現(xiàn)，合并后盆腔DIE的患者妊娠期前置胎盤發(fā)生率高達17.8%(7/41)，顯著高于對照組的0.3%(1/300)(P<0.001)。同樣，Uccella等[27]報道DIE患者前置胎盤發(fā)生率達11.7%，而無EMs者僅0.5%(P<0.001)，而卵巢型及腹膜型EMs前置胎盤發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義；并且，在排除了ART因素的干擾后，仍可得出相同的結論。Mannini等[21]亦得出相似的結論。Nirgianakis等[28]進一步發(fā)現(xiàn)，孕前行腹腔鏡下后盆腔DIE病灶切除術并不能改善患者妊娠期前置胎盤的發(fā)生情況，DIE組發(fā)生率為6.5%(4/62)，顯著高于對照組(0/1860，P=0.004)。

DIE導致前置胎盤可能是由子宮異常蠕動引起囊胚異常植入所致；此外，盆腔致密粘連可導致子宮位置固定、活動受限，也會在一定程度上影響子宮肌層的有效收縮，尤其是直腸、乙狀結腸受累者。但是，上述研究絕大多數(shù)是基于ART人群，而ART本身可能與胎盤異常相關。為擯棄混雜因素的影響，一項前瞻性隊列研究將合并不孕癥列為EMs組的排除標準之一，最終共計納入330例合并EMs的妊娠女性及8 856例無EMs女性，在平衡了年齡、吸煙、酗酒等因素后，仍可得出EMs與發(fā)生前置胎盤呈正相關的結論[29]。

2.4 胎兒生長受限

DIE是否會導致FGR，目前仍有爭議。Exacoustos等[23]研究認為，雖然DIE患者FGR發(fā)生率略高于對照組，但兩者差異并無統(tǒng)計學意義(9.8% vs 5.7%，P=0.2985)。而Jacques等[25]研究顯示，與卵巢型EMS相比，DIE患者FGR的發(fā)生率較高(12.2% vs 0%，P=0.03)、新生兒出生體重偏低[(2 790 ± 728)g vs(3 277 ± 415)g，P=0.006]，并且新生兒住院率明顯升高(27.8% vs 0%，P=0.004)。Nirgianakis等[28]發(fā)現(xiàn)：與無EMs患者相比，合并后盆腔DIE的患者FGR發(fā)生率增加(11.3% vs 3.8%，P=0.0496)。Farella等[24]研究認為，DIE術后小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)發(fā)生率升高，單胎妊娠SGA發(fā)生率為15.1%(81/535)，雙胎妊娠SGA發(fā)生率為29%(9/31)。因此，未來需要更多高質量臨床研究進一步明確DIE與FGR的關系。

2.5 妊娠期高血壓疾病

多數(shù)文獻并未證實DIE與妊娠期高血壓疾病之間存在相關性。2012年，Vercellini等[3]對EMs術后患者的妊娠情況進行隨訪，其中病灶累及陰道直腸隔的DIE患者共計150例，結果并未發(fā)現(xiàn)這部分患者中妊娠期高血壓疾病發(fā)病率升高。另一項針對腹腔鏡下輸尿管松解術后DIE患者的妊娠情況進行研究發(fā)現(xiàn)，其妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為3.8%(10/26)，未高于人群水平[20]；而據(jù)報道全球范圍內妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率約5%～10%，子癇前期約3.9%。此外，Thomin等[30]在一項納入67例結直腸DIE患者、共計72次妊娠的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，僅1例患者出現(xiàn)了子癇前期(1.38%)，低于正常人群發(fā)生率。

但是，Exacoustos等[23]對52例后盆腔DIE病灶≥2 cm的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，后盆腔DIE患者的妊娠期高血壓疾病發(fā)生風險升高，約為14.6%，顯著高于無EMs患者；但是，兩組患者在年齡、孕產(chǎn)次及體質量指數(shù)方面基線并不一致，并且該研究并未除外一些干擾因素，如患者采用ART助孕等。雖然，Nirgianakis等[28]研究認為，合并后盆腔DIE 的患者妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高于無EMs患者(6.5% vs 1.1%，P=0.036)；但是，該研究中對照組的發(fā)病率遠低于上述人群平均水平。此外，雖然部分文獻認為，EMs患者子癇前期發(fā)病率升高[14，31-32]，但這些研究均未提及明確的EMs類型，因此不能提供相關的證據(jù)支持。

2.6 產(chǎn)前/產(chǎn)后出血

部分研究發(fā)現(xiàn)，合并EMs的患者產(chǎn)前/產(chǎn)后出血的比例相對升高[19]，但是，多數(shù)研究未能對EMs的類型進行區(qū)分?？偨Y有限的文獻發(fā)現(xiàn)，整體而言，DIE所致的產(chǎn)前/產(chǎn)后出血發(fā)生率較低，但是部分患者出血情況嚴重。

在26例接受腹腔鏡下輸卵管松解術的DIE患者中，Uccella等[20]僅報道1例(3.8%)產(chǎn)前出血。在72例結直腸DIE患者中，Thomin等[30]僅報道2例(2.8%)產(chǎn)后出血。Jacques等[25]認為，DIE組與對照組產(chǎn)后出血率并無差異(8.2% vs 8.8%，P>0.05)。但是，Nirgianakis等[28]發(fā)現(xiàn)合并后盆腔DIE的患者平均產(chǎn)后出血量多于對照組[500 mL(200～2 000)mL vs 400 mL(200～1 500)mL，P=0.0063]。Exacoustos等[23]報道了1例因廣泛陰道撕裂以致嚴重產(chǎn)后出血、需要輸血治療的后盆腔DIE患者。Petresin等[33]報道了1例陰道直腸隔DIE患者在孕27周及孕28周反復發(fā)生嚴重的陰道出血，被迫提前剖宮產(chǎn)終止妊娠，術中發(fā)現(xiàn)子宮后壁、直腸前壁漿膜缺損，伴嚴重的活動性出血，直腸、乙狀結腸與子宮之間發(fā)生粘連撕裂。

2.7 分娩方式

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，DIE患者更傾向于剖宮產(chǎn)分娩，并且術中、術后并發(fā)癥發(fā)生風險升高[21，28]。Exacoustos等[23]報道，合并后盆腔DIE的患者剖宮產(chǎn)率明顯升高，達68.3%(28/41)，而對照組剖宮產(chǎn)率為43.3%(130/300，P=0.0041)；進一步對DIE患者的剖宮產(chǎn)手術指征進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，75%患者因并發(fā)癥手術，包括前置胎盤、臀先露、腹痛、子癇前期、胎盤早剝等，25%患者因個人意愿行剖宮產(chǎn)分娩，這可能與患者既往EMs手術史，本次IVF助孕胎兒珍貴有關；此外，DIE患者剖宮產(chǎn)術中并發(fā)癥風險升高，2例切除子宮、2例SH、1例腸道損傷、2例膀胱損傷，而對照組未見相關報道。Thomin等[30]進一步發(fā)現(xiàn)，孕前行DIE病灶切除術并不會降低剖宮產(chǎn)率；合并前盆腔DIE的患者，剖宮產(chǎn)手術過程中胎兒娩出困難的發(fā)生率顯著升高(63% vs 11%，P=0.007)，這會增加胎兒窘迫、新生兒窒息甚至死亡風險；研究中僅有1例新生兒死亡，由于前盆腔DIE導致胎兒娩出困難以致新生兒窒息引起；雖然與剖宮產(chǎn)相比，經(jīng)陰道分娩者產(chǎn)后并發(fā)癥風險較低(14% vs 39%，P=0.03)，但手術助產(chǎn)比例升高(28%)，尤其是孕前未手術治療的DIE患者(41%)。

3 局限與爭議

DIE對妊娠和分娩結局的影響仍有爭議，并存在一定的局限性，原因在于混雜因素較多(如合并子宮腺肌病或其他類型EMs、ART助孕等)、多數(shù)研究樣本量較小、缺乏對照研究或存在方法學上的缺陷[1]。其中，合并子宮腺肌病及ART助孕可能是主要的混雜因素。文獻報道，EMs合并子宮腺肌病的發(fā)生率約為22%～91%[34-35]，而子宮腺肌病可能在產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生(如子宮破裂、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等)和影響妊娠生理發(fā)育中起到重要的作用[36]。這可能與子宮腺肌病子宮內膜-肌層結合區(qū)結構與功能改變導致妊娠期肌層螺旋小動脈重塑缺陷，以致血管阻力增加和胎盤淺植入有關[36]。同時，諸多研究支持ART本身與較高的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風險相關[37]。這些均可能造成研究結果偏倚。

綜上所述，大多數(shù)文獻支持DIE與前置胎盤、早產(chǎn)的發(fā)生率升高有關；與流產(chǎn)、FGR的相關性仍有爭議；與妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)前/產(chǎn)后出血的相關性證據(jù)極為有限。此外，DIE患者剖宮產(chǎn)率明顯升高，并伴隨較高的術中及術后并發(fā)癥率。研究和掌握DIE對妊娠及分娩結局的影響不僅可以幫助婦產(chǎn)科醫(yī)生制定嚴謹、合理、安全的產(chǎn)檢及分娩計劃,更有利于患者充分認識妊娠并發(fā)癥風險，增加依從性。未來需要高質量、設計合理的臨床研究進一步證實DIE對妊娠及分娩結局的影響，以及明確不同EMs類型、子宮腺肌病、ART等對妊娠及分娩結局的獨立作用。