胡小靖，漆洪波

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE) 是指血液在靜脈管腔內發(fā)生異常凝聚，形成栓子，阻塞靜脈，造成血液循環(huán)障礙，主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolus, PE)。VTE是一種嚴重且具有潛在致死性的妊娠并發(fā)癥。妊娠期由于特殊的生理改變，包括血液高凝狀態(tài)、血流緩慢、血管壓迫及分娩血管壁損傷，導致VTE發(fā)生風險明顯增加，發(fā)病率約為非妊娠婦女的4～5倍。VTE總體發(fā)病率相對較低，但在發(fā)達國家中VTE仍是孕產婦發(fā)病和死亡的主要原因，據美國2006～2010年數據顯示，VTE所致孕產婦死亡占妊娠相關死亡的9%[1]。近十年來流行病學調查顯示我國孕產期DVT的發(fā)生率不斷增高，有報道達0.188%[2]。盡管我國VTE發(fā)病率低于國外，但近年來呈現上升趨勢，逐漸引起臨床醫(yī)師的重視。近年來國外各指南針對妊娠期VTE的防治進行了更新，但由于國情不同，不能直接應用于臨床實踐。國內尚未就VTE防治形成共識，臨床工作中對VTE的篩查、預防及治療存在諸多困惑，為此本文就妊娠期VTE的篩查進行討論。

1 D-二聚體在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病篩查中的作用

血漿D-二聚體是交聯的纖維蛋白在纖溶酶作用下產生的特異性降解產物，可靈敏地反映體內的凝血和纖溶狀態(tài)，故在許多臨床場景中作為有價值的凝血和纖溶激活標記物。目前D-二聚體已被廣泛應用于正常人群VTE的排除診斷，對于排除DVT其陰性預測值很高，正常人群D-二聚體水平≤0.5 mg/L。妊娠期由于特殊生理變化導致促凝因子濃度的增加和抗凝活性的降低，D-二聚體水平發(fā)生改變，但不同孕周D-二聚體變化趨勢及相應參考范圍尚未確定，故其在妊娠人群中使用的有效性受到限制。Murphy等[3]采用Bio-Pool自動二聚體檢測方法對760例健康單胎孕婦在孕5周至產后48 h進行D-二聚體濃度檢測，結果顯示D-二聚體濃度在妊娠期呈明顯線性增加，產后下降。2016年徐東等[4]回顧性分析了8 367例健康孕婦不同孕周D-二聚體的變化趨勢及區(qū)間范圍，結果顯示孕期及產褥早期婦女血漿D-二聚體水平均高于正常人群水平，產褥早期血漿D-二聚體水平較孕晚期顯著升高，并隨產后時間延長呈下降趨勢，與國外研究結果一致。故目前推薦用于篩查正常女性靜脈血栓形成的血漿D-二聚體水平參考范圍(≤0.5 mg/L)并不適用于孕期婦女。

妊娠期D-二聚體水平變化趨勢基本確定，但妊娠期及產褥早期D-二聚體的正常參考值區(qū)間范圍尚未確定。目前臨床診療過程中，由于D-二聚體檢測便利，價格低廉，同時對母胎無不利影響，盡管存在爭議，較多機構仍將血漿D-二聚體水平檢測作為孕期和產褥期VTE篩查的敏感指標。如直接參照正常人群參考值進行診療，會導致過度醫(yī)療亂象。所以，異常的D-二聚體診斷閾值對于妊娠期VTE的篩查沒有實際作用，不能可靠地預測VTE發(fā)生。由于D-二聚體分析物不是均勻組成的簡單結構，D-二聚體水平檢測依賴于儀器及測定方法，使用不同檢測方法及儀器其結果可能存在差異，導致D-二聚體診斷閾值的確立更加困難。兩項小型研究顯示DVT妊娠女性D-二聚體水平高于非DVT妊娠女性。使用更高的截點值可維持D-二聚體檢測對診斷DVT的高度敏感性(80%～100%)和特異性(62%～79%)[5-6]。Hu W等[7]對妊娠28周后分娩的16 127例孕婦進行前瞻性觀察研究，確定了D-二聚體水平的最佳截點值產后24 h為3.695 mg/L，特異性為75.5%，敏感性為73.7%。由于現有的研究檢測方法不同，病例數少，時間點設計不一致、無驗證研究等問題，仍無法確定不同孕周D-二聚體的參考范圍及診斷閾值，需進一步的大樣本前瞻性隊列研究數據進行驗證。為此D-二聚體對于妊娠期VTE篩查價值有限，目前并不推薦妊娠期單一以D-二聚體水平作為VTE篩查指標。

2 血管加壓超聲在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病篩查中的作用

VTE的診斷主要依靠影像學檢查，包括血管加壓超聲、血管造影、胸片、肺通氣/灌注(V/Q)掃描、CT肺動脈造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)、MRI等。妊娠期VTE診斷，要顧及胎兒相關的輻射暴露風險，使診斷方法的使用受到限制。血管加壓超聲操作簡便、無創(chuàng)、重復性好，且對胎兒影響小，是具有高度敏感性和特異性的妊娠期DVT診斷工具。非妊娠期DVT患者DVT多起源于小腿靜脈并延伸至近端，妊娠期DVT的解剖分布與非妊娠期不同，DVT多起源于近端靜脈，好發(fā)于左側及近端靜脈，究其原因，可能與妊娠子宮壓迫盆腔靜脈相關。近端靜脈加壓超聲對于妊娠和非妊娠患者而言，都是具有高度敏感性和特異性的DVT診斷工具，但對于盆腔靜脈血栓和小腿靜脈血栓，其診斷敏感性較低[8]。在加壓超聲檢查結果正常的疑似病例中，多普勒超聲顯示髂靜脈血流信號減弱可以比較準確地診斷疑似盆腔靜脈血栓[9]。因此對于大多數疑似DVT的孕婦，使用加壓超聲從股靜脈到腘靜脈進行加壓檢測，并在檢查中對髂靜脈進行多普勒評估，足以診斷DVT。如果在最初的檢查中懷疑為孤立性髂靜脈血栓形成，如果孕婦有持續(xù)性癥狀，則需要進一步的連續(xù)加壓超聲隨訪。加壓超聲無創(chuàng)，檢查便利，可作為疑似DVT孕婦的篩查手段，對于低風險無癥狀的正常孕婦群體，不建議常規(guī)進行該項超聲篩查。

3 重視臨床風險因素在靜脈血栓栓塞疾病篩查中的作用

由于妊娠期特殊的生理變化，VTE發(fā)生風險增加，導致妊娠本身即為VTE發(fā)生的獨立風險因素。VTE影響母嬰結局，因此早期的篩查與預防是關鍵。前面闡述了D-二聚體及超聲在孕期VTE篩查中的作用，二者作為客觀實驗室檢查，卻均無法作為孕婦人群VTE的普遍篩查方法。孕期VTE的篩查與預防，強調的是在整個妊娠人群中篩查出高危人群，同時需要考慮經濟成本效益。究竟如何有效篩查妊娠期VTE？正確識別高危因素，早期進行VTE風險分層，實現分級管理，是目前的探討方向。

基于風險分層實現分級管理可以有效篩查及預防不同時期的產科血栓事件[10]。目前多項國外指南均基于此觀點發(fā)布了妊娠期VTE的篩查防治體系，包括2014年加拿大婦產科醫(yī)師協(xié)會(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC)[11]，2015年英國皇家婦產科醫(yī)師學會(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)[12]，2018年美國婦產科醫(yī)師協(xié)會(American Society of Obstetricians and Gynaecologists, ACOG)[13]及2020年昆士蘭衛(wèi)生組織(Queensland Health, QLD)[14]發(fā)布的關于妊娠期及產褥期VTE防治指南。2015年RCOG指南將妊娠期及產褥期VTE危險因素分為孕前危險因素、產科危險因素及孕期新發(fā)或一過性危險因素，并對每項風險因素賦值，分值累加后進行分級管理，篩選出高危人群。2018年ACOG指南未細分風險因素，強調既往病史，尤其強調VTE相關病史。2020年QLD指南在RCOG指南基礎上，將風險因素分為高風險因素及其他風險因素，強調高風險人群的獨立篩查與識別。目前國內尚未建立VTE風險因素評估體系，風險因素評分主要依靠國外指南，從目前的臨床實踐而言，各醫(yī)療機構主要參考2015年RCOG及2020年QLD指南。2015年一項研究納入293例病例，根據ACOG、RCOG及CHEST指南對剖宮產術后患者血栓藥物預防率進行比較，結果顯示RCOG指南下，剖宮產術后血栓藥物預防率為85.0%，CHEST指南下為34.8%，而在ACOG指南下藥物預防率僅為1.0%[15]。為此各醫(yī)療機構應結合當地經濟情況及VTE發(fā)病率合理參照國外指南。指南所涉及風險因素眾多，下面將就臨床實踐中最常涉及的風險因素進行闡述。

3.1 既往靜脈血栓栓塞疾病病史和易栓癥

既往VTE病史是VTE發(fā)生最重要的獨立危險因素。一項回顧性研究納入159例既往有VTE病史的孕婦，隨訪再次妊娠VTE發(fā)生風險，結果顯示對于既往存在血栓病史的孕婦，若未使用抗凝藥物治療，VTE 復發(fā)率為6.2%[16]。另一項回顧性研究發(fā)現既往存在VTE病史患者，在沒有進行預防的情況下，妊娠期及產褥期復發(fā)率分別為5.8%和8.3%[17]。目前所有指南均強調既往VTE病史，RCOG指南賦予其高分值，QLD指南則直接將其列入高風險因素。臨床工作中應詳細詢問患者是否存在既往VTE病史，積極篩查高危人群。

易栓癥是VTE發(fā)生的重要危險因素，主要包括遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥。遺傳性易栓癥是指靜脈血栓形成的遺傳傾向，與VTE的發(fā)生風險增加及不良妊娠結局有關[13]，決定遺傳性易栓癥女性VTE風險的最重要因素是VTE個人史或一級親屬患VTE的家族史。遺傳性易栓癥最常見的病因是凝血因子Ⅴ Leiden(FⅤL)突變和凝血酶原基因突變，這些病因在高加索人群病例中占50%～60%。蛋白S(PS)缺乏、蛋白C(PC)缺乏和抗凝血酶(antithrombin,AT)缺陷占據了其余病例中的絕大部份[18]。亞洲人群遺傳性易栓癥主要由PC、PS和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷所致。其他凝血因子編碼基因突變與VTE的相關性尚不清楚，臨床上無需篩查。獲得性易栓癥是指因存在獲得性血栓形成危險因素或獲得性抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等異常而發(fā)生血栓栓塞的一組疾病或狀態(tài)，主要包括抗磷脂抗體綜合征、腎病綜合征、后天性凝血因子水平升高和抗凝因子缺乏等。

2018年ACOG指南[13]建議：當易栓癥篩查結果會影響妊娠或產后處理時應進行易栓癥篩查，包括以下情況：① 有VTE個人史，伴或不伴反復性危險因素，且既往未進行易栓癥檢查；② 直系親屬(如父母或兄弟姐妹)存在高風險的遺傳性易栓癥。同時建議如患者有特異性危險因素而需要治療時則不需要篩查[19]。推薦的遺傳性易栓癥篩查檢查應包括 FⅤL、凝血酶原 G20210A 突變、AT、PS 和PC 缺乏。易栓癥篩查還應包括抗凝脂抗體陽性的獲得性易栓癥篩查，針對抗凝脂抗體綜合征疑似患者的抗體檢測包括：抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白的IgG和IgM抗體，以及檢測狼瘡抗凝物質的功能性試驗。

3.2 剖宮產

剖宮產術后由于切口疼痛及麻醉藥物作用等影響，產婦活動受限，且產后血液長時間處于高凝狀態(tài)，導致VTE發(fā)生風險增加。目前已有研究明確剖宮產術后VTE發(fā)生風險增加[20]。一項Meta分析結果顯示剖宮產術后VTE發(fā)生風險是陰道分娩組的4倍，獨立于其他VTE風險因素，緊急剖宮產VTE發(fā)生風險增加更明顯[21]。2015年RCOG指南[12]推薦，對于所有行剖宮產術的產婦應在術后10 d 內使用低分子肝素預防血栓形成。目前國內缺乏大規(guī)模剖宮產與VTE發(fā)生風險的相關性研究。結合我國居高不下的剖宮產率，暫不推薦剖宮產術后常規(guī)預防性抗凝。對于無合并癥孕婦，剖宮產術后建議盡早活動雙下肢和下床活動，采用適當的物理方法預防VTE的發(fā)生。對于合并肥胖、高齡、子癇前期等其他因素的孕婦，應強調風險評分，積極篩查，早期分級管理和預防。

3.3 其他產前風險因素

近年來，隨著國民生活水平的提高，傳統(tǒng)生活方式及飲食習慣發(fā)生改變，女性肥胖人群呈上升趨勢。研究發(fā)現肥胖是妊娠期VTE 發(fā)生的危險因素，且關聯程度隨體重增加而升高[22-23]。體質量指數(body mass index,BMI)≥30 kg/m2時VTE發(fā)生風險增加，當BMI≥40 kg/m2時，VTE發(fā)生風險顯著增加。RCOG及QLD指南均將肥胖納入風險因素。由于我國人群不同，肥胖人群總體較低，孕前BMI≥30 kg/m2的人群占比較小，相對而言，BMI波動于25 kg/m2～30 kg/m2之間的人群占比更大，Caprini改良風險評估模型將BMI≥25 kg/m2納入風險因素，對于這部分妊娠人群，臨床上是否需要VTE篩查值得討論，需進一步的前瞻性數據驗證。

隨著二孩政策開放，高齡產婦占比越來越高，由于高齡產婦產科合并癥多，如合并糖尿病、高血壓等，其妊娠風險增加，VTE發(fā)生風險增加。挪威一項病例對照研究發(fā)現年齡>35歲是妊娠期VTE發(fā)生的產前危險因素[24]。2017年一項隊列研究同樣顯示母親年齡>35歲增加產后VTE發(fā)生風險[25]。臨床上對于35歲以上孕婦，應同時關注其他VTE風險因素，早期篩查，分層管理。

3.4 介入手術史

目前我國腹主動脈球囊阻斷術及子宮動脈、髂動脈栓塞術廣泛應用于前置胎盤、穿透性胎盤植入及產后出血患者。血管腔內操作可能造成嚴重血管壁損傷，局部血栓發(fā)生風險增加，同時由于此類患者往往手術操作時間長、手術范圍大、出血多甚至輸注血液制品，加上術后活動受限，臥床休息時間長，產褥期VTE發(fā)生風險增加。但由于國外介入手術比例低，相關研究少，各指南均未強調此類患者VTE的篩查預防，國內同樣缺乏相關數據驗證，從而導致臨床上對此類患者血栓預防的完全忽視。目前對于存在介入手術史的患者是否應常規(guī)篩查預防VTE的發(fā)生尚未形成共識，需要進一步的研究分析，但此處仍建議臨床工作中重視此類患者的觀察，避免嚴重并發(fā)癥如PE等發(fā)生。

4 總結

盡管近年來臨床醫(yī)師對妊娠期VTE的認識逐漸提高，但由于國內尚未建立高質量的風險因素體系、篩查策略及防治措施，致使臨床診療中亂象叢生。盲目參照國外指南，不結合實際情況，致使過度醫(yī)療亂象。妊娠期VTE的篩查在考慮母胎安全的前提下，需考慮經濟成本效益，為此建立我國規(guī)范的妊娠期VTE篩查策略及防治指南迫在眉睫。