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        血栓形成機(jī)制及抗凝藥物的藥理特點

        2021-04-18 00:27:01季順東
        中國計劃生育和婦產(chǎn)科 2021年3期
        關(guān)鍵詞:劑量

        季順東

        血栓形成即血液的局部凝結(jié),可發(fā)生在動脈或靜脈循環(huán)中,它是缺血性心臟病、缺血性腦卒中和靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)的共同病理基礎(chǔ)。缺血性心臟病和中風(fēng)占全球死亡人數(shù)的四分之一[1],已成為人類死亡的首要病因。深靜脈血栓和肺栓塞統(tǒng)稱VTE,是繼心梗和卒中后第3位的心血管相關(guān)性疾病的死亡原因[2]。

        血小板活化和聚集以及凝血酶介導(dǎo)的纖維蛋白沉積,導(dǎo)致血栓形成。所有血栓均由聚集的血小板、纖維蛋白和束縛的紅細(xì)胞組成,但其各自占比在動靜脈血栓中卻不同[3]。動脈血栓是在高剪切力作用下形成的,含有較多的血小板、少量的纖維蛋白以及相對較少的紅細(xì)胞[4]。相反,靜脈血栓形成于低剪切力環(huán)境中,含有較豐富的纖維蛋白和紅細(xì)胞,但血小板數(shù)量卻低于動脈血栓[5]。因此,血小板在動脈血栓形成中占主導(dǎo)地位,而纖維蛋白則是靜脈血栓的主要組成成分。理解動脈血栓和靜脈血栓組成的差異有助于指導(dǎo)治療[3]。本文將簡要概述血栓形成的機(jī)制以及抗凝藥物的藥理學(xué)特點。

        1 血栓形成機(jī)制

        血栓形成可以發(fā)生在動脈或靜脈循環(huán)中,具有重大的醫(yī)學(xué)影響。發(fā)生在血管壁和血液本身的致病性變化導(dǎo)致血栓形成,但其機(jī)制尚未完全闡明。了解這些過程對于開發(fā)更安全、更有效的抗血栓藥物至關(guān)重要。

        1.1 動脈血栓形成機(jī)制

        急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是一個很好的動脈血栓形成的例子,突顯了血小板介導(dǎo)的血栓形成以及通過凝血級聯(lián)反應(yīng)造成纖維蛋白沉積的繼發(fā)性止血的機(jī)制。粥樣硬化斑塊破裂后,血小板通過特異性的表面受體與暴露的內(nèi)皮下膠原和血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)相互作用,被快速募集到損傷部位。血小板粘附至細(xì)胞外基質(zhì)啟動血小板活化和聚集反應(yīng),并釋放出激動劑[膠原蛋白、vWF、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP),血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)和凝血酶][6]。組織因子暴露在循環(huán)血液中,會激活因子Xa(factors Xa,FXa),從而通過凝血級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致繼發(fā)性止血。凝血酶原被轉(zhuǎn)化為凝血酶后,催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,以穩(wěn)定富含血小板的止血栓子[7]。

        1.2 靜脈血栓形成機(jī)制

        深靜脈血栓形成主要是由于血液中促進(jìn)血栓形成成分的增多,血流減少或消除的變化和/或血管壁異常所導(dǎo)致[8]。

        遺傳因素和環(huán)境因素都可以增加VTE的風(fēng)險。在遺傳性靜脈血栓疾病中,可能是由于促凝蛋白的活性或豐度增加,和/或抗凝蛋白豐度的減少所致,或者纖溶系統(tǒng)異常所致。VTE的獲得性危險因素包括癌癥、肥胖和大手術(shù)等。組織因子(tissue factor,TF)通常不暴露于血液,但作為對損傷或諸如內(nèi)毒素、趨化因子或細(xì)胞因子引起的炎癥刺激的反應(yīng)時,內(nèi)皮細(xì)胞和粘附的白細(xì)胞能表達(dá)有活性的TF[5]。由于TF是驅(qū)動凝血級聯(lián)反應(yīng)的起始因素,循環(huán)中TF含量的增加,也會引發(fā)靜脈血栓形成。

        2 抗凝藥物

        從普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA),例如華法林開始,在過去的20年中,抗凝劑的選擇激增。低分子量肝素(low molecular weight heparins,LMWH)和磺達(dá)肝癸鈉已取代UFH,用于VTE的預(yù)防和初始治療,以及腫瘤患者VTE的二級預(yù)防。在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者中,通過引入直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOAC)包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等,口服抗凝治療取得了顯著進(jìn)展。它們的功效至少相當(dāng)于VKA,且具有更高的安全性和便利性,DOAC正在取代VKA用于更多的適應(yīng)證。

        2.1 肝素類抗凝藥物

        2.1.1 肝素的抗凝機(jī)理 肝素與內(nèi)源性的絲氨酸蛋白酶抑制劑抗凝血酶(antithrombin,AT)結(jié)合后,會誘導(dǎo)AT構(gòu)象變化,從而促進(jìn)AT介導(dǎo)的酶抑制作用。在酶和AT-肝素形成復(fù)合物后,立即將肝素像催化劑一樣釋放,然后可以與另一個AT分子結(jié)合。但是這個機(jī)制取決于肝素分子內(nèi)特定的與AT結(jié)合的五糖存在,因此僅約30%~50%肝素制劑的分子,即所謂的“高親和力物質(zhì)”,具有這種效果[9]。肝素-AT復(fù)合物可以使多種凝血因子失活,包括凝血酶、 FXa、IXa、XIa和XIIa。其中,凝血酶和FXa對抑制反應(yīng)最敏感,人類凝血酶對肝素-AT復(fù)合物的抑制敏感性是FXa的10倍。AT介導(dǎo)的凝血酶和FXa抑制作用被認(rèn)為是肝素最重要的抗血栓作用。肝素還通過幾種不依賴AT結(jié)合位點的機(jī)制發(fā)揮抗栓作用,例如肝素輔因子II催化凝血酶抑制[10]和從內(nèi)皮中動員內(nèi)源性組織因子途徑抑制劑[11]等。此外,肝素還具有多種其他生物學(xué)活性:纖溶、抗補(bǔ)體作用、抗動脈粥樣硬化、抗增殖、抗轉(zhuǎn)移、抗粘連,此外還有抗炎和抗病毒作用[9]。

        2.1.2 低分子量肝素 每種LMWH的制備都有其特定的方式。根據(jù)藥典的規(guī)定,LMWH中分子量<8 kDa的成分必須至少占60%(m/m),但各種LWMH均顯示分子量分布差異很大。此外,不同的制備方法導(dǎo)致化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣化[12],因此,每種LMWH代表一個具有獨特的生化和藥理學(xué)特征,臨床上不同的LMWH不能簡單地互換使用。

        與UFH相比,LMWH非特異性結(jié)合減少,與血小板的非特異性結(jié)合減少,使得肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥風(fēng)險降低。非特異性結(jié)合減少也改變了LMWH的藥理學(xué)特性,使其皮下注射的生物利用度超過90%。與UFH相比,LMWH的半衰期大約是其兩倍,并且與劑量無關(guān),因為它們主要通過腎臟首過清除機(jī)制而清除。由于劑量反應(yīng)關(guān)系更易預(yù)測和半衰期更長,LMWH每天一次皮下注射應(yīng)用足夠進(jìn)行VTE預(yù)防,除非腎功能不全、極端的體重,懷孕和兒科的患者,使用LMWH無需常規(guī)進(jìn)行實驗室監(jiān)測[13]。

        2.1.3 磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉是首個合成的選擇性FXa抑制劑。它的化學(xué)成分是完全合成產(chǎn)生的五糖,高親和力特異性結(jié)合AT,以這種方式選擇性抑制FXa[14]。通過結(jié)合到AT特定的富含精氨酸的結(jié)構(gòu)域,磺達(dá)肝素誘導(dǎo)絲氨酸蛋白酶抑制劑的構(gòu)象變化,使其與FXa形成復(fù)合物的速率大約加速340倍。一旦FXa被共價鍵結(jié)合,磺達(dá)肝癸鈉被釋放并且可以催化其他AT分子與FXa的結(jié)合。它通過抑制FXa這一外源性和內(nèi)內(nèi)源性通路的中心分子,有效抑制凝血酶生成,它對已產(chǎn)生的凝血酶沒有任何直接影響[14]。

        磺達(dá)肝癸鈉皮下注射后幾乎被以非劑量依賴的方式快速地完全吸收,注射后2 h達(dá)血漿峰值水平,隨后緩慢下降,半衰期約為17 h。藥物分布體積近似于血液容量,因此無需根據(jù)體重調(diào)整藥物劑量??傊?,磺達(dá)肝癸鈉具有線性的藥代動力學(xué)特征,個體間和個體內(nèi)幾乎沒有變異性。固定劑量每天一次皮下注射即可用于所有的適應(yīng)證,無需常規(guī)監(jiān)控。

        2.2 維生素K拮抗劑

        VKA,例如華法林,是最常用的口服抗凝劑。通過拮抗維生素K,華法林破壞了依賴于維生素K的凝血蛋白(包括因子II、VII、IX和X以及蛋白C和蛋白S)的形成。華法林的平均血漿半衰期為40 h,并且用藥后48~72 h才出現(xiàn)完全的抗凝作用。該藥物的失活和代謝是通過包括CYP2C9、CYP1A2和CYP3A4酶發(fā)生的[15]。華法林的抗凝作用可以通過服用維生素K或輸注凝血因子來拮抗。

        華法林的出血并發(fā)癥是藥物嚴(yán)重不良事件之一。華法林的治療指數(shù)狹窄,因此,需要結(jié)合常規(guī)的凝血檢查來確定相關(guān)抗凝作用的適當(dāng)劑量,從而預(yù)防華法林的出血?;颊咧g的差異可能會超過20倍?;颊邔θA法林反應(yīng)的差異是多因素的。食用含有維生素K的食物會削弱華法林的抗凝作用,而消耗人體的維生素K儲備(例如,給患者提供抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K的抗生素)會增強(qiáng)這種作用。此外,特定CYP酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑會通過改變代謝而影響華法林的特性。例如,當(dāng)胺碘酮和華法林合用時,據(jù)報道抗凝作用增強(qiáng),同樣,涉及CYP1A2和CYP3A4的藥物也會影響華法林的抗凝能力。

        遺傳變異也影響華法林劑量的可變性。已廣泛研究了編碼華法林分子靶標(biāo)CYP2C9和VKCOR1的多態(tài)性。食品藥品監(jiān)督管理局注意到這兩個基因的變異會影響華法林的劑量,并建議臨床醫(yī)生在開藥前考慮患者的基因型(如果已知)。在這種情況下,基因檢測的優(yōu)勢仍在爭論中,而評估基因型引導(dǎo)的華法林劑量對抗凝參數(shù)的影響的試驗報道結(jié)果不一[16-18]。將來,適當(dāng)評估臨床事件的研究將有助于進(jìn)一步評估相關(guān)基因型對使用華法林的影響。

        2.3 直接口服抗凝藥物

        2.3.1 達(dá)比加群 達(dá)比加群是一種直接的凝血酶抑制劑??诜绑w藥物達(dá)比加群酯后迅速完全吸收,被血清酯酶完全水解,轉(zhuǎn)化為活化形式的達(dá)比加群。達(dá)比加群可逆地阻止凝血酶的功能。由于凝血酶通過將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,因此抑制凝血酶可防止血栓的形成。達(dá)比加群口服后1~3 h內(nèi)達(dá)到血漿峰值濃度。隨后是快速分布/消除階段,估計單次和多次給藥后的半衰期分別為8~10 h和14~17 h[19]。食物不影響達(dá)比加群的生物利用度,但會使血漿濃度達(dá)到峰值的時間延遲2 h。達(dá)比加群主要由腎臟排泄[20]。因此腎功能受損患者的血漿峰值濃度和消除半衰期會顯著增加。達(dá)比加群的藥代動力學(xué)特征不受性別、體重、族裔或中度肝損害等因素影響。健康的老年受試者血藥濃度比年輕受試者高40%~60%,反映了隨著年齡的增長腎臟清除率的降低[19]。肌酐清除率低于30 mL/min或嚴(yán)重肝功能不全的患者禁用。出現(xiàn)嚴(yán)重出血或終末期腎臟疾病患者,達(dá)比加群可以通過血液透析部分去除[20]。達(dá)比加群不被細(xì)胞色素P450同工酶代謝,與食物沒有相互作用,與藥物相互作用的可能性低。盡管它會導(dǎo)致凝血酶原時間和凝血酶時間線性升高,服用此藥物患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值檢測結(jié)果不可靠且具有誤導(dǎo)性,不能用作治療的監(jiān)測指標(biāo)。

        2.3.2 利伐沙班 利伐沙班是高度選擇性的FXa直接抑制劑,可逆地阻斷FXa將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。攝入后2~4 h內(nèi),它迅速起效,對FXa的抑制作用達(dá)到最大。利伐沙班的吸收取決于其在胃腸道中釋放的部位。利伐沙班必須與食物一起服用以增加其吸收,而其他DOAC可以不與食物同服,大約95%的藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合,使透析在逆轉(zhuǎn)藥物作用方面無效。腎功能正常的患者,該藥物的消除半衰期為5~13 h[21]?;钚运幬锏娜种煌ㄟ^腎臟系統(tǒng)排出。對于中度腎功能不全的患者,建議降低劑量。肌酐清除率低于15 mL/min的患者不推薦使用利伐沙班。患有出血性疾病和具有出血風(fēng)險的肝病患者禁用利伐沙班。與服用華法林的患者相比,中度腎功能衰竭患者服用利伐沙班的致命性出血發(fā)生率較低[22]。與服用VKA的女性相比,服用利伐沙班女性的月經(jīng)過多。

        2.3.3 阿哌沙班 阿哌沙班是一種有效、可逆、直接且高度選擇性FXa的活性位點抑制劑,給藥3 h后迅速起效,血漿蛋白結(jié)合約87%,其血漿消除半衰期為12 h,所以必須每天給藥兩次。它的消除特征類似于利伐沙班(70%的肝臟和30%的腎臟)[23]。作為FXa抑制劑,阿哌沙班可能會延長凝血酶原時間,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和活化的部分凝血活酶時間。然而,服用阿哌沙班的患者,這些檢測結(jié)果通常在正常范圍內(nèi)。

        2.3.4 依度沙班 依度沙班是高度選擇性,直接和可逆的直接FXa抑制劑,依度沙班吸收迅速(1~3 h),半衰期大約為10~14 h[24]。給藥劑量的35%經(jīng)腎臟清除,剩余的由膽/腸代謝和排泄。絕對生物利用度約為62%。它僅在最小程度上依賴CYP3A4的代謝,因此與其他同類FXa抑制劑的藥物代謝不同。依度沙班對常規(guī)凝血檢查的影響很小且無法預(yù)測。

        2.4 抗凝藥物小結(jié)

        在過去的20年中,抗凝治療取得了革命性的進(jìn)展。LMWH和磺達(dá)肝癸鈉用于門診的預(yù)防和治療血栓形成,比伐盧定用于PCI和DOAC替代VKA。目前的工作方向是確保DOAC的劑量正確且數(shù)量更多廣泛用于降低房顫患者中風(fēng)的風(fēng)險。未來在于確定利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等DOACs的新適應(yīng)證,并進(jìn)行FXI和FXII作為抗凝劑目標(biāo)的探索,甚至可能比當(dāng)今可用的產(chǎn)品更安全。直接口服藥物的開發(fā)和使用,改變了抗凝治療的模式,徹底改變預(yù)防和治療血栓栓塞的方法。這些藥物的主要優(yōu)勢包括快速起效和快速清除、穩(wěn)定以及可預(yù)測的藥代動力學(xué)、固定劑量給藥、不需要常規(guī)監(jiān)測。但直接口服藥物的圍手術(shù)期管理仍然是一個挑戰(zhàn)。

        3 總結(jié)

        熟悉血栓形成機(jī)理以及抗栓藥物的藥理學(xué)特性,對婦產(chǎn)科醫(yī)生至關(guān)重要,以確保能在特定的臨床情況下安全有效地使用它們。

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