張歡 陳克基 路國(guó)濤

1揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 225000；2揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 225000

當(dāng)今社會(huì)生活條件逐漸改善，人們的飲食與運(yùn)動(dòng)方式產(chǎn)生變化，與之相關(guān)的代謝相關(guān)疾病的發(fā)病率也大幅增高。2017年有文獻(xiàn)指出，調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)成人代謝綜合征的發(fā)病率已達(dá)33.9%［1］，而2000年的發(fā)病率僅為16.5%，近20年內(nèi)代謝綜合征的發(fā)病率急劇增長(zhǎng)達(dá)2倍之多。根據(jù)2019年發(fā)布的《血脂異?；鶎釉\療指南》，我國(guó)有1.6億人血脂水平超出正常范圍，2.7億人患高血壓疾病，糖尿病患者數(shù)量9 240萬(wàn)人，眾多的患病人數(shù)為家庭和社會(huì)都帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)，而由此導(dǎo)致的一系列心腦血管疾病的致死性并發(fā)癥也成為危害患者生命健康的一大因素。代謝過(guò)程包含物質(zhì)代謝和能量代謝兩大方面，機(jī)體任何一種物質(zhì)代謝異?；蚰芰可衫谜系K都會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。由于代謝紊亂而導(dǎo)致的疾病類(lèi)型范圍很廣，包括高血糖、高血脂、痛風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、激素代謝障礙等，治療方法主要側(cè)重于藥物治療和生活方式干預(yù)2種。藥物治療干預(yù)異常的代謝過(guò)程，一般需要終身服用，且可能存在耐藥和不良反應(yīng)等問(wèn)題，生活方式干預(yù)中重要的一項(xiàng)是體育運(yùn)動(dòng)干預(yù)，由于效果確切并且不存在不良反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)對(duì)于機(jī)體代謝的影響正逐步引起人們的重視。

1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與糖代謝

1.1 糖代謝紊亂疾病 糖代謝紊亂導(dǎo)致的疾病主要包括高血糖癥、2型糖尿病、酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒等。臨床上常見(jiàn)因胰島素相對(duì)不足導(dǎo)致血糖濃度過(guò)高的2型糖尿病，胰島素抵抗是其重要成因之一。胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)胰島素生物作用的敏感性降低，因此胰島素促進(jìn)機(jī)體氧化利用葡萄糖的生理效應(yīng)減弱，從而導(dǎo)致血糖濃度升高。胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制可分為胰島素生物活性下降的受體前缺陷，胰島素受體數(shù)量減少或功能下降的受體缺陷以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)障礙的受體后缺陷3個(gè)不同水平的功能障礙，其中受體后水平缺陷致病較為多見(jiàn)。

1.2 運(yùn)動(dòng)影響糖代謝的機(jī)制 有研究證明，2型糖尿病患者在進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)、等距運(yùn)動(dòng)和抗阻性訓(xùn)練后，病情可以得到顯著改善［2］。其機(jī)制主要在于運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞攝取利用葡萄糖的功能，增強(qiáng)胰島素生物效應(yīng)的敏感性，改善胰島素抵抗［3］。運(yùn)動(dòng)可以增加骨骼肌細(xì)胞膜上胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，提高胰島素與受體的結(jié)合率并促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞將葡萄糖運(yùn)送進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，在受體與受體后水平同時(shí)改善胰島素抵抗［4-5］。在糖尿病大鼠的骨骼肌中，LKB1-AMPK信號(hào)通路發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，而經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)后，該通路中蛋白激酶及其亞基的磷酸化水平得到了改善，大鼠的血糖水平也有所下降，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以通過(guò)改善LKB1-AMPK信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)葡萄糖的攝取利用［6］。

此外，有學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗還與線粒體的損傷和異常有關(guān)。線粒體生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的功能在胰島β細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中至關(guān)重要，具體體現(xiàn)在線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的失活可導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，從而使血清胰島素水平降低，血糖濃度升高［7-8］。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量顯著上升，氧化磷酸化進(jìn)程加快，產(chǎn)生的能量增加［9］，有研究認(rèn)為這與運(yùn)動(dòng)抑制線粒體自噬有關(guān)［10］。但最近有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)也可以誘導(dǎo)線粒體自噬。運(yùn)動(dòng)后線粒體過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）蛋白表達(dá)增多使其生物合成增加，同時(shí)由于運(yùn)動(dòng)中大量耗能，ATP水平下降，線粒體AMPK-ULK1信號(hào)通路被激活，從而提升線粒體外膜蛋白FUNDC1與自噬標(biāo)志物L(fēng)C3的連接能力，以此誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生，針對(duì)性清除結(jié)構(gòu)紊亂或功能異常的線粒體［11］，保障正常骨骼肌線粒體生理功能的發(fā)揮。由于線粒體的合成與自噬都是線粒體質(zhì)量控制體系的一部分，所以推測(cè)運(yùn)動(dòng)對(duì)于線粒體的最終影響都是保證其數(shù)量與結(jié)構(gòu)的相對(duì)穩(wěn)定，從而發(fā)揮穩(wěn)定糖代謝水平的功能，在這個(gè)過(guò)程中自噬的抑制與誘導(dǎo)可能同時(shí)存在。

運(yùn)動(dòng)影響糖代謝的另一途徑是通過(guò)改善脂代謝實(shí)現(xiàn)的，由于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下消耗大量能量，機(jī)體加速脂代謝供給能量，脂質(zhì)堆積減少，脂質(zhì)對(duì)細(xì)胞的脂毒性降低，細(xì)胞功能恢復(fù)正常，骨骼肌細(xì)胞氧化利用葡萄糖以及胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力增強(qiáng)［12］。脂肪細(xì)胞分泌的視黃醇結(jié)合蛋白4是導(dǎo)致胰島素抵抗的相關(guān)因素之一，運(yùn)動(dòng)可降低視黃醇結(jié)合蛋白4的水平，從而增強(qiáng)胰島素敏感性［13］。

2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與脂代謝

2.1 脂代謝紊亂疾病 血液和組織器官中的脂質(zhì)代謝過(guò)程異?？蓪?dǎo)致脂質(zhì)的堆積或不足，脂質(zhì)生成不足會(huì)影響機(jī)體的氧化供能，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)功能異常，類(lèi)固醇激素生成障礙，脂質(zhì)堆積則可導(dǎo)致肥胖、脂肪肝等。長(zhǎng)期血脂代謝的紊亂還可能導(dǎo)致一系列心血管疾病，如高血壓、冠心病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，目前臨床上沒(méi)有療效確切的措施可以根治這類(lèi)疾病，病情呈緩慢的持續(xù)發(fā)展趨勢(shì)，最終可導(dǎo)致心肌梗死、腦動(dòng)脈栓塞等嚴(yán)重后果，患者需要終身服用藥物以防病情進(jìn)展。心血管疾病導(dǎo)致的死亡已位居我國(guó)疾病死因構(gòu)成的首位，因此有效預(yù)防控制脂代謝紊亂對(duì)維持患者生命健康有著至關(guān)重要的意義。

2.2 運(yùn)動(dòng)影響脂代謝的機(jī)制 研究顯示，有氧運(yùn)動(dòng)可有效降低患者的血壓和血脂水平，減少動(dòng)脈硬化的發(fā)生，一定程度上降低心血管疾病的發(fā)生概率［14］。運(yùn)動(dòng)改善脂代謝的作用是被廣泛認(rèn)可的，但究其機(jī)制學(xué)說(shuō)眾多，尚無(wú)明確定論。骨骼肌、心臟、肝臟和脂肪組織是機(jī)體脂肪含量豐富的器官組織，有氧運(yùn)動(dòng)主要影響這些部位的脂質(zhì)代謝。一定強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使機(jī)體動(dòng)用脂肪氧化供能，從而消耗體內(nèi)的脂肪儲(chǔ)存。脂蛋白是脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)妮d體，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周，膽固醇積聚于血管壁上導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，是冠心病的致病因子；高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟分解排泄，是冠心病的保護(hù)因子。采用低于乳酸閾的中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)脂蛋白酯酶的活性，從而提高血漿HDL水平［15］，而高于乳酸閾的無(wú)氧運(yùn)動(dòng)則會(huì)導(dǎo)致HDL水平下降［16］。由此可見(jiàn)，采取運(yùn)動(dòng)干預(yù)調(diào)節(jié)脂代謝時(shí)運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度需被納入考慮范圍內(nèi)，低強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為更加有效。

過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是一種配體誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子，與脂代謝過(guò)程密切相關(guān)，分為PPARα、PPARβ、PPARγ3種亞型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以提高大鼠體內(nèi)HDL膽固醇水平，降低LDL膽固醇、膽固醇、甘油三酯的水平，這一結(jié)果是通過(guò)上調(diào)肝臟、骨骼肌和脂肪組織中PPARβ/δ的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的［17］。PPARγ能夠誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，并且促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成，從而調(diào)控成熟脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪的生成［18］。PPARγ是非編碼RNAmiR-27b的靶基因，miR-27b具備抗脂作用，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下miR-27b表達(dá)增加，通過(guò)負(fù)反饋下調(diào)PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞的分化，減少脂質(zhì)的生成［19-21］。與糖代謝相似，運(yùn)動(dòng)也可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的自噬，使甘油三酯、膽固醇降解生成游離脂肪酸為機(jī)體供能，維持脂質(zhì)代謝的平衡，調(diào)節(jié)體內(nèi)的脂肪含量［22］。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與蛋白質(zhì)代謝

運(yùn)動(dòng)對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響主要體現(xiàn)在對(duì)骨骼肌蛋白合成與降解的調(diào)節(jié)。運(yùn)動(dòng)后大鼠肌肉總蛋白含量增加，骨骼肌和血清IGF-1水平上升［23］。IGF-1被認(rèn)為是骨骼肌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的重要成分，可以刺激肌肉蛋白合成，導(dǎo)致骨骼肌肥大，肌肉質(zhì)量增加［24］。然而在高海拔地區(qū)對(duì)大鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組的大鼠骨骼肌蛋白質(zhì)含量降低，血尿素氮水平升高［25］，并且隨著地區(qū)高度的上升骨骼肌蛋白質(zhì)減少的含量也更多。推測(cè)導(dǎo)致這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異的原因在于運(yùn)動(dòng)時(shí)機(jī)體所處的氧分壓不同，高原地區(qū)低氧狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)刺激使機(jī)體表現(xiàn)為負(fù)氮平衡，蛋白質(zhì)大量分解。這一結(jié)果對(duì)骨骼肌發(fā)揮正常生理功能是不利的，低氧運(yùn)動(dòng)雖然可以刺激骨骼肌有氧代謝的能力，但在蛋白質(zhì)代謝的層面上，卻也加速了肌肉蛋白的消耗。

支鏈氨基酸亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸在運(yùn)動(dòng)中可以參與機(jī)體的氧化供能，肌肉中支鏈氨基酸氧化分解可促進(jìn)ATP生成［26］。亮氨酸還具有增強(qiáng)骨骼肌蛋白質(zhì)生成，減少骨骼肌以外的組織蛋白質(zhì)分解代謝的功能，可使機(jī)體出現(xiàn)正氮平衡。由此推測(cè)在低氧運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下補(bǔ)充支鏈氨基酸或許可以對(duì)抗蛋白分解對(duì)骨骼肌帶來(lái)的不利影響，一方面通過(guò)氧化為機(jī)體供能，另一方面能夠減少骨骼肌蛋白質(zhì)的降解。

4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與激素代謝

與運(yùn)動(dòng)過(guò)程密切相關(guān)的激素主要包括甲狀腺激素和雌激素。甲狀腺激素可以加速機(jī)體的代謝過(guò)程，增加氧的消耗并生成熱量為機(jī)體供能，雌激素則可以促進(jìn)骨及骨骼肌的代謝。

甲狀腺激素具有促進(jìn)機(jī)體物質(zhì)及能量生成的功能，急性高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后血清和心肌細(xì)胞中甲狀腺激素水平升高［27］，推測(cè)這可能是由于促甲狀腺激素釋放增多引起的，然而過(guò)度升高的甲狀腺激素會(huì)加強(qiáng)心肌細(xì)胞代謝耗氧，超負(fù)荷的心肌代謝可能造成心肌損傷，導(dǎo)致心源性的運(yùn)動(dòng)性猝死［28］。

卵巢和胎盤(pán)是機(jī)體生成雌激素的主要部位，除此之外，骨骼肌則是外周組織產(chǎn)生雌激素的重要部位。雌激素具有抗氧化能力，可以減輕氧化應(yīng)激對(duì)骨骼肌帶來(lái)的損傷［29］，同時(shí)還具有調(diào)節(jié)肌肉糖代謝以及促進(jìn)肌肉蛋白合成的功能［30］，使骨骼肌產(chǎn)生更強(qiáng)的收縮能力。一定時(shí)間強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使骨骼肌內(nèi)雌二醇含量增加，但血液中雌激素的含量無(wú) 明 顯 變 化［31-32］。脫 氫 表 雄 酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）是雌激素生成的前體物質(zhì)，DHEA在類(lèi)固醇脫氫酶催化下合成睪酮，睪酮在芳香化酶作用下生成雌激素。有實(shí)驗(yàn)提出運(yùn)動(dòng)可以提高肌肉DHEA的水平，從而促進(jìn)雌激素的生成，但也有學(xué)者認(rèn)為運(yùn)動(dòng)中雌激素水平的升高與DHEA并無(wú)顯著關(guān)系，故對(duì)于DHEA是否與運(yùn)動(dòng)影響雌激素代謝有關(guān)還需進(jìn)一步研究。運(yùn)動(dòng)后的大鼠肌肉中芳香化酶的表達(dá)增加［33］，由此使得雌激素水平也進(jìn)而升高。不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)雌激素的影響也截然相反，中等時(shí)間強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使雌激素生成增多，但過(guò)量運(yùn)動(dòng)反而會(huì)導(dǎo)致雌激素水平降低，這可能與下丘腦-垂體-性腺軸功能受抑有關(guān)［34］。

5 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與骨代謝

骨骼系統(tǒng)功能減退導(dǎo)致骨質(zhì)量和骨密度的下降是骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要病因，進(jìn)行肌肉骨骼運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)骨代謝，增加骨質(zhì)量，促進(jìn)新骨形成［35］。不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)骨代謝的促進(jìn)作用也不相同，有氧運(yùn)動(dòng)和阻力訓(xùn)練均具有良好的正性調(diào)節(jié)作用，相比之下阻力訓(xùn)練具有更好的效果。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制有兩個(gè)方面，一方面是機(jī)械壓力的作用，運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的壓力直接作用于骨骼，骨組織中的成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、骨襯細(xì)胞等是力學(xué)敏感細(xì)胞，在感知到運(yùn)動(dòng)壓力后這些細(xì)胞功能被激活，可以促進(jìn)新骨的生成。另一方面調(diào)節(jié)主要是通過(guò)雌激素實(shí)現(xiàn)的。骨骼OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化與凋亡，維持骨代謝平衡［36］。骨保護(hù)素配體RANKL與其受體RANK結(jié)合，激活破骨細(xì)胞的活性及分化，骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）可阻斷RANKL與RANK結(jié)合［37］，抑制骨吸收及破骨細(xì)胞活化。上文已經(jīng)提到，運(yùn)動(dòng)可以使雌激素的分泌增加，雌激素水平升高刺激OPG表達(dá)，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨性骨吸收［38］，而高強(qiáng)度的過(guò)量運(yùn)動(dòng)由于雌激素水平反而降低，會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)過(guò)度丟失，骨組織的破壞加?。?9］。雌激素還可以直接與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞活性，綜合調(diào)節(jié)骨代謝。

6 小結(jié)

運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為一種非藥物治療性的干預(yù)手段，對(duì)機(jī)體多項(xiàng)代謝過(guò)程都有著良好的調(diào)控作用。適量適度的運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)糖脂代謝，減少組織和血液中糖類(lèi)物質(zhì)和脂質(zhì)的沉積，降低糖尿病、心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。就機(jī)制而言，運(yùn)動(dòng)影響糖脂代謝的過(guò)程有許多的相似之處，往往在促進(jìn)糖代謝的同時(shí)也會(huì)促進(jìn)脂代謝。運(yùn)動(dòng)對(duì)蛋白質(zhì)的影響主要在于促進(jìn)肌肉蛋白的合成，使骨骼肌質(zhì)量增加。此外運(yùn)動(dòng)還可促進(jìn)甲狀腺激素與雌激素的分泌，甲狀腺激素的分泌過(guò)多會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生損傷，而雌激素的分泌則與骨骼和骨骼肌的代謝密切相關(guān)。由運(yùn)動(dòng)性壓力和雌激素介導(dǎo)的骨代謝加速是運(yùn)動(dòng)預(yù)防骨質(zhì)疏松的重要依據(jù)。雖然運(yùn)動(dòng)可以在很大程度上改善機(jī)體代謝能力，但運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和方式對(duì)最終的結(jié)果至關(guān)重要，過(guò)高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)反而會(huì)導(dǎo)致分泌產(chǎn)物減少甚至產(chǎn)生組織損傷，因此在制定運(yùn)動(dòng)方案時(shí)需注意這一點(diǎn)?？偟膩?lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是促進(jìn)機(jī)體代謝的一項(xiàng)治療手段，具有良好的治療效果，在掌控好強(qiáng)度的情況下，不良反應(yīng)極其微小，一次運(yùn)動(dòng)同時(shí)促進(jìn)多項(xiàng)代謝的過(guò)程，綜合改善機(jī)體代謝紊亂的情況，在代謝性疾病的預(yù)防與治療中可以發(fā)揮相當(dāng)可觀的效用。