董偉妍,劉妍

1 主持人

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心劉妍副主任醫(yī)師

2 病例匯報人

首都醫(yī)科大學(xué)順義教學(xué)醫(yī)院董偉妍副主任醫(yī)師

3 病例摘要

患者，女，30歲，因“停經(jīng)26+5周，發(fā)現(xiàn)血壓進一步升高3天”于2020年7月18日以“慢性高血壓并發(fā)重度子癇前期”收入院。定期產(chǎn)檢。B超測NT:0.09 cm；孕12+周發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退，優(yōu)甲樂100 ug qd 口服；孕12周因妊娠合并慢性高血壓，口服拉貝洛爾0.1 g tid，口服阿司匹林100 mg qd，孕20+周調(diào)整降壓藥為拜新同30 mg qd及拉貝洛爾0.1 g q8h；孕18+周羊水穿刺G顯帶染色體320條帶水平未見異常；孕23+周產(chǎn)篩超聲提示胎兒右室壁偏厚，胎兒肺動脈分叉顯示不理想，胎兒腸管回聲增強，臍動脈S/D增高，建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)院就診；孕25周就診于北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，復(fù)查超聲提示胎兒小于相應(yīng)孕周(宮內(nèi)生長受限)，胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常，胎兒腸管回聲明顯增強，予第二次行羊水穿刺查微缺失/微重復(fù)(此次入院時結(jié)果未回報)，口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)正常,雙下肢浮腫1周。入院前一天門診24 h動態(tài)血壓回報138～184/82～118 mmHg，尿蛋白定量6.992 g/24 h，無明顯自覺不適，收入院。孕前體重62 kg，身高155 cm，體質(zhì)量指數(shù)25.8 kg/m2，孕期體重增加5 kg。

既往：自幼發(fā)現(xiàn)斜視，視力弱，行斜視矯形術(shù)；10+年因痔瘡行手術(shù)治療；2018年因胃食管反流至耳內(nèi)導(dǎo)致繼發(fā)性耳聾；G3P0，2013年、2015年均因胎停育行人工流產(chǎn)術(shù)，2018年孕7+月因胎兒生長受限伴發(fā)育異常行中期引產(chǎn)術(shù)，具體情況不清，未行進一步檢查。父母健在，有一弟，體健。

入院查體：血壓168/102 mmHg，溝通無障礙，眶周飽滿，斜視，嘴唇厚，嘴較寬，聽力障礙，佩戴助聽器，心肺聽診未聞及明顯異常，浮腫(+)。估計胎兒體重500 g。

輔助檢查：2020年4月10日心臟彩超未見明顯異常，心電圖正常。2020年4月15日雙腎動脈未見明顯狹窄，腎上腺、雙腎未見明顯異常；上腹部B超未見異常。2020年6月6日24 h尿蛋白定量0.126 g/24 h。2020年7月16日24 h尿蛋白定量6.692 g/24 h。2020年7月7日上級醫(yī)院超聲提示BPD：5.1 cm，F(xiàn)L：3.3 cm，HC：18.8 cm，AC：14.3 cm，胎盤后壁，羊水深5 cm，單活胎，頭位(停經(jīng)25+周如孕20+4周)，胎兒小于相應(yīng)孕周(宮內(nèi)生長受限)，胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常(右室壁增厚、回聲增強，主動脈弓峽部內(nèi)徑偏窄、三尖瓣回聲增強、E峰>A峰)，胎兒腸管回聲明顯增強。2020年7月17日我院超聲：孕中期，單活胎，胎兒右室壁偏厚，胎兒肺動脈分叉顯示不理想，胎兒腸管回聲增強，臍動脈S/D增高。

入院后解痙降壓對癥治療，口服降壓藥無效，予靜點烏拉地爾降壓，進一步完善化驗檢查：2020年7月19日24 h動態(tài)血壓波動在141～190/92～122 mmHg；2020年7月20日復(fù)查心臟超聲提示：房間隔膨出瘤(房間隔局部向右心房膨出，范圍約2.4 cm×1.5 cm),心電圖正常,血栓彈力圖正常,胸部CT示右肺上葉炎性病變；雙肺下葉肺膨脹不全可能性大。入院后經(jīng)心內(nèi)科、心外科、產(chǎn)科、ICU及上級醫(yī)院產(chǎn)科專家進一步會診，考慮患者孕26+周，慢性高血壓并發(fā)重度子癇前期，血壓難以控制、尿蛋白定量異常升高、心臟彩超不除外房間隔膨出瘤(3月前無)，病情進展快，病情重，以終止妊娠為宜?；颊呒凹覍俳?jīng)協(xié)商后要求引產(chǎn)，予2020年7月20日利凡諾引產(chǎn)，分娩過程順利。產(chǎn)后1周復(fù)查心臟彩超未見明顯異常；復(fù)查胸部CT右肺上葉炎性病變較前基本吸收；雙肺下葉肺膨脹不全，較前明顯減輕。復(fù)查24 h尿蛋白定量2.325 g/24 h。復(fù)查24 h血壓116～164/75～111 mmHg。予帶口服降壓藥出院。出院后其丈夫染色體回報正常核型；孕婦本人染色體核型正常，單核苷酸多態(tài)性微陣列(single nucleotide polymorphism array,SNP Array)：arr[hg19]7q11.23(72,701,098-74,143,240)X1，提示7號染色體7q11.23區(qū)域存在1.4 Mb片段缺失，提示與Williams-Beuren綜合征相關(guān)；胎兒7號染色體7q11.23區(qū)段存在1.5 Mb片段缺失，應(yīng)為遺傳自母親。患者產(chǎn)后一直口服降壓藥，隨訪至產(chǎn)后3個月，仍口服降壓藥，血壓控制不理想，波動在140～160/90～110 mmHg。

4 多學(xué)科討論

董偉妍(產(chǎn)科副主任醫(yī)師)：Williams綜合征(Williams-Syndrome,WS)發(fā)病率低，且常合并多器官系統(tǒng)的發(fā)育異常，能存活至成年且成功妊娠分娩的極少，能分娩正常胎兒的更是罕見。本病例WS并發(fā)重度子癇前期，在孕27周因血壓不可控及合并胎兒多發(fā)異常行致死性引產(chǎn)，而該患者已有過一次孕7+月胎兒生長受限伴發(fā)育異常引產(chǎn)史，但當(dāng)時并未進一步查明原因。該病例罕見，且可能發(fā)生多器官系統(tǒng)病變，可能到各個相關(guān)科室就診，此次邀請多學(xué)科討論，希望能對產(chǎn)科醫(yī)生及其他科室醫(yī)生以啟發(fā)，盡早發(fā)現(xiàn)及診斷WS，盡早進行遺傳咨詢及規(guī)范孕期管理，從而獲得良好的妊娠結(jié)局。

劉妍(產(chǎn)前診斷中心副主任醫(yī)師)：WS是一個累及多器官系統(tǒng)的發(fā)育性疾病，由染色體7q11.23缺失所致，發(fā)病率約1/20 000～1/7 500[1]，主要表現(xiàn)為輕度至中度的智力障礙或?qū)W習(xí)困難、獨特的性格、特殊面容、心血管畸形、內(nèi)分泌代謝障礙、生長發(fā)育遲緩等。需與Noonan綜合征、DiGeorge綜合征、Smith-Magenis綜合征、Kabuki綜合征及胎兒酒精綜合征等鑒別。該類患者染色體核型大多正常，需進行分子遺傳學(xué)檢測確診。無有效治療方法，主要是對癥支持治療，多學(xué)科協(xié)作，針對患者不同表型及器官損害情況，制定個體化的治療方案[2]。

WS在胎兒期超聲常表現(xiàn)為生長發(fā)育受限、心血管系統(tǒng)畸形等發(fā)育異常；由于WS為染色體7q11.23缺失所致，故大部分患者染色體核型分析均正常，極少部分為染色體非平衡易位所致，基于該發(fā)病機制，需要能檢測染色體微缺失/微重復(fù)的技術(shù)確診，如：原位熒光雜交、染色體微陣列分析、多重連接控針擴增技術(shù)、高通量測序等[3]。關(guān)鍵是孕期如何從所有孕婦中篩查出可能為WS的疾病并及時做產(chǎn)前診斷，及時干預(yù)，減少出生缺陷，獲得良好的妊娠結(jié)局。該患者孕18周染色體核型分析正常，孕23周后產(chǎn)篩超聲發(fā)現(xiàn)胎兒生長受限合并心血管系統(tǒng)發(fā)育異常、腸管回聲明顯增強，再次羊水穿刺行SNP Array才發(fā)現(xiàn)為WS，并對胎兒父母進一步行染色體核型及SNP Array檢查，確定孕婦本人也為WS，患者且胎兒的微缺失為遺傳自母親。但患者最終引產(chǎn)是因為并發(fā)重度子癇前期，妊娠無法繼續(xù)且合并超聲異常，因為當(dāng)時SNP Array結(jié)果尚未回報。由于WS發(fā)病率低，大多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生對該病并不熟悉，所以不能及時從患者的表型及不良孕產(chǎn)史方面做出WS的推測并進一步診斷驗證。該患者智力發(fā)育中等，交流正常，但面容有特殊，且有斜視、聽力障礙、慢性高血壓、第一胎胎兒生長受限，應(yīng)考慮有WS或其它微缺失/重復(fù)的可能；尤其是當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)胎兒出現(xiàn)生長受限且合并心血管系統(tǒng)發(fā)育異常等情況時，要考慮到胎兒存在微缺失/重復(fù)可能，需進行針對微缺失/重復(fù)的產(chǎn)前診斷[4-5]。

張繼東(產(chǎn)科，主任醫(yī)師)：由于WS能成功妊娠分娩的患者非常罕見，在孕產(chǎn)期管理方面尚缺乏經(jīng)驗，但基于目前對WS的研究現(xiàn)狀，由于WS為多器官系統(tǒng)病變，故孕期要多學(xué)科聯(lián)合診治(multiple disciplinary team,MDT),對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、眼耳鼻喉口腔系統(tǒng)等充分評估，多學(xué)科共同會診討論，針對該患者制定個體化診療方案。孕后要到有救治能力的大型醫(yī)療中心產(chǎn)檢監(jiān)測并分娩，MDT不斷評估WS患者全身各器官功能情況，針對高血壓等提前預(yù)防及時干預(yù)；要進行介入性產(chǎn)前診斷，不僅要進行非整倍體檢測，同時要進行微缺失/重復(fù)檢測；超聲畸形篩查及關(guān)注胎兒生長發(fā)育情況；分娩前麻醉科要充分評估，由于WS患者常存在心血管異常、下腭發(fā)育不全、牙齒松動、關(guān)節(jié)松動等情況，故要充分評估患者心肺功能、氣道情況、牙齒情況等，做好充分術(shù)前準(zhǔn)備及風(fēng)險預(yù)案。且WS患者可能存在智力低下或理解力差等情況，導(dǎo)致其對健康預(yù)防知識缺乏了解，故在整個孕期要做好孕期宣教，并請整個家庭參與其中并給予支持。本例患者存在慢性高血壓、甲狀腺功能減退、耳聾、斜視，孕期予以對癥處理，但最終發(fā)展為重度子癇前期，血壓最高達(dá)190/122 mmHg，需持續(xù)用靜脈降壓藥維持血壓，心臟彩超提示房間隔膨出瘤不除外，與患者本身結(jié)締組織發(fā)育薄弱有關(guān)，風(fēng)險極高。

王朝山(五官科，主任醫(yī)師)：WS常合并特殊面容：雙顳狹窄、鼻梁低平、斜視、短鼻、長人中、眶周飽滿、牙齒小而稀疏、小下巴等。最常見的臨床表型是眶周豐滿和智力障礙，有研究指出90%的WS都存在這種情況；此外，75%以上的WS患者顴骨變平，人中長，嘴寬，下頜小[6]。臨床中發(fā)現(xiàn)有此類特殊面容、斜視、耳聾等要想到WS可能，做到早發(fā)現(xiàn)。

朱正炎(心內(nèi)科，主任醫(yī)師)：WS患者常伴有心血管系統(tǒng)病變：如主動脈瓣上狹窄、肺動脈狹窄等先天性心血管發(fā)育異常[7]、冠狀動脈疾病、高血壓和心律失常，包括心臟驟停的風(fēng)險[8-9]。在鎮(zhèn)靜和麻醉下，WS患者的發(fā)病率和死亡率明顯增加，主要是由于心血管異常導(dǎo)致心跳驟停[10]。因此，在麻醉前，要充分評估患者的心血管功能，做好充分術(shù)前準(zhǔn)備，并到有搶救治療條件的大型醫(yī)院。

賈賽君(內(nèi)分泌科，主任醫(yī)師)：WS患者常有發(fā)育異常：如智力低下；產(chǎn)前生長不足、嬰兒期發(fā)育不良(70%)、體重增加不良；成年人的平均身高常低于正常第三百分位數(shù)。在胎兒期尤其要關(guān)注胎兒生長受限[6]。內(nèi)分泌異常：包括特發(fā)性高鈣血癥、高鈣尿、甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退和性早熟。肥胖和糖尿病風(fēng)險增加，特別是在成年人中[6]。結(jié)締組織異常：聲嘶、腹股溝疝、腸或膀胱憩室、關(guān)節(jié)活動受限等。在臨床中，我們要做到早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)。

司艷梅(產(chǎn)前診斷中心遺傳咨詢主任醫(yī)師)：WS為常染色體顯性遺傳，大部分患者為新發(fā)突變，極少數(shù)為遺傳自父母。該患者目前已明確診斷為WS，故其后代再發(fā)病率為50%，如要獲得一個健康的孩子，可以行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantaion genetic diagnosis,PGD)，能避免非意愿性引產(chǎn)帶給孕婦的身心創(chuàng)傷；但費用昂貴，可能患者還會選擇嘗試再次妊娠行產(chǎn)前診斷，故產(chǎn)科醫(yī)生及產(chǎn)前診斷醫(yī)生仍面臨對該類患者的管理及探索。對于孕期發(fā)現(xiàn)胎兒生長受限合并心血管發(fā)育異常，是WS的重要診斷線索，目前SNP Array為診斷的有效方法，隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展，將來可能會有更多的WS胎兒在孕期被診斷，從而避免出生缺陷的發(fā)生；隨著對WS這種疾病認(rèn)識的不斷提高，產(chǎn)科醫(yī)生能及早識別出WS患者并給予及時管理，以獲得良好的妊娠結(jié)局。

綜上:WS發(fā)病率低，導(dǎo)致臨床上很難及時準(zhǔn)確診斷，而該類患者能成功妊娠并分娩更是罕見，但WS常有特殊面容，并常合并心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多系統(tǒng)病變；因為常染色體顯性遺傳，子代患病率50%，胎兒常合并胎兒生長受限、心血管畸形等多發(fā)異常，故及時作出產(chǎn)前診斷尤為重要；如條件允許，可以行PGD，孕期多學(xué)科聯(lián)合保駕護航，以獲得良好妊娠結(jié)局。所以，關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)早診斷。

本病例通過多學(xué)科討論學(xué)習(xí)，對WS有了更深刻的認(rèn)識，能夠盡早發(fā)現(xiàn)WS患者，并對其進行規(guī)范高質(zhì)量的圍產(chǎn)保健，能進一步提高獲得正常胎兒的概率，保障母嬰健康。