杜華，丁金霞，潘玉芹，袁芳臻，呂銀

近年來，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病呈明顯年輕化趨勢(shì)，發(fā)病年齡比歐美國(guó)家早5～10年[1]?！肚嗄昱匀橄侔﹪?guó)際共識(shí)指南(第3版)》將乳腺癌確診年齡<40歲定義為青年乳腺癌[2]。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)乳腺癌患者5 年總生存率達(dá)到89.4%，越來越多的青年乳腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存[3]?，F(xiàn)代社會(huì)女性推遲婚育年齡愈加明顯，部分女性在診斷為乳腺癌時(shí)尚未生育，故生育仍然是她們的強(qiáng)烈愿望之一，71%的患者表示治療后有生育意愿[4]。特別是隨著我國(guó)“二孩”政策的全面實(shí)施,部分已生育的青年乳腺癌患者，仍有再次生育的愿望[5]。然而，癌癥相關(guān)治療會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)停經(jīng)、閉經(jīng)、月經(jīng)周期紊亂和卵巢早衰等癥狀,難以確定的生育能力給青年女性造成不同程度的生育憂慮，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[6]。本文就青年乳腺癌患者生育憂慮的概念、評(píng)估工具、影響因素及干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 生育憂慮的概述

1.1 生育憂慮的定義

生育憂慮指?jìng)€(gè)體對(duì)生育能力、自身健康、子女健康及子女照護(hù)等方面的憂慮[7]。這一概念由Wenzel L等[8]學(xué)者在2005年首先提出,并將其應(yīng)用于女性癌癥患者中，其生育憂慮主要側(cè)重于患者對(duì)生育能力方面的擔(dān)憂。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)年輕癌癥患者還關(guān)心她們的子女患癌風(fēng)險(xiǎn)，如果不能生育,是否有替代辦法可以使她們成為母親[7]。隨后Gorman JR等[9]在應(yīng)用過程中優(yōu)化了“癌癥后生育憂慮”這一概念的內(nèi)涵，增加了配偶和子女方面的相關(guān)擔(dān)憂，使“生育憂慮”這一概念得到延展，更為全面地評(píng)估了癌癥患者生育憂慮的不同范圍。

1.2 生育憂慮的評(píng)估工具

目前，用于測(cè)量癌癥患者生育憂慮的量表較少，在國(guó)外使用較廣泛的是癌癥后生育憂慮量表(Reproductive Concerns After Cancer Scale,RCAC)，該量表由Gorman JR等[9]于2013 年編制，是用于測(cè)量女性癌癥患者生育憂慮程度的自評(píng)量表。2019年，又將RCAC量表應(yīng)用于18～44歲的育齡期癌癥人群，對(duì)其生育問題進(jìn)行了再研究，結(jié)果表明該量表是一個(gè)可以全面多維度測(cè)量生育問題的工具，具有可靠的信效度[10]。國(guó)內(nèi)喬婷婷等[11]將該量表進(jìn)行漢化，形成中文版 RCAC 量表。漢化后量表總 Cronbach's α系數(shù)為 0.792，各維度 Cronbach's α 系數(shù)為 0.720～0.864。RCAC包括懷孕能力、配偶知情、子女健康、自身健康、不孕接受度和備孕6個(gè)維度，每個(gè)維度包含 3 個(gè)條目，共18個(gè)條目。采用Likert 5級(jí)計(jì)分法，從“非常不同意”到“非常同意”依次計(jì)1～5分，量表總分為 90分，得分越高表示患者生育憂慮程度越高。

2 青年乳腺癌患者生育憂慮產(chǎn)生的原因

2.1 乳腺癌綜合治療對(duì)生育能力的影響

2.1.1 手術(shù)治療對(duì)生育能力的影響 手術(shù)治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于Ⅰ～Ⅱ 期乳腺癌患者，行保乳治療和乳房切除在生存率、復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率方面兩者無差異[12]。對(duì)于年輕乳腺癌患者而言，乳房切除雖不會(huì)直接影響其生育，但由于會(huì)影響產(chǎn)后子代的哺乳，故亦是造成青年乳腺癌患者產(chǎn)生生育憂慮的一大重要因素。而對(duì)于行保乳手術(shù)患者需同時(shí)接受放療，受手術(shù)及放療的影響，懷孕期間生理性乳腺組織增生減弱，患側(cè)乳房的泌乳量明顯減少，這一定程度上影響產(chǎn)后哺乳，特別是在大劑量放療情況下，更易致使患側(cè)乳房停止泌乳[13]。而相關(guān)研究提示，乳腺癌患者在生育憂慮的各維度中，對(duì)子女健康問題的擔(dān)憂最為關(guān)切[14]。因此，手術(shù)治療患者若不能進(jìn)行子代哺乳，或無法選擇合適的替代喂養(yǎng)方式，勢(shì)必會(huì)增加其對(duì)子代健康情況的擔(dān)憂，致使其生育憂慮進(jìn)一步加深。

2.1.2 化療對(duì)生育能力的影響 化療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一，但是化療藥物不可避免地會(huì)對(duì)卵巢功能造成一定的損傷，從而影響生育能力?；煂?duì)卵巢功能的損傷受患者年齡、使用的藥物類型和治療時(shí)間的影響。目前乳腺癌常用化療藥物包括紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類及烷化劑等，其中以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑對(duì)卵巢的毒性作用最大，導(dǎo)致卵巢早衰的概率最高[15]。韓國(guó)在乳腺癌患者的生育保護(hù)指南中提出，在化療前應(yīng)向患者說明化療藥物可能帶來的生育風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)有生育愿望的患者，應(yīng)為其提供足夠的時(shí)間進(jìn)行決策，選擇對(duì)生育力影響小的化療方案，推薦患者化療前采取保存生育能力的策略[16]。

2.1.3 放療對(duì)生育能力的影響 放療是乳腺癌患者常見的輔助治療，行保乳手術(shù)和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者需要接受放療。放療雖為局部治療，但在放療的過程中仍可能有少量放射線輻射到盆腔而影響卵巢。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卵巢累積輻射劑量達(dá)到20 Gy 時(shí)，就可導(dǎo)致卵巢早衰和原始卵泡減少，嚴(yán)重影響治療后妊娠，且放療輻射會(huì)不同程度影響胎兒發(fā)育[17-18]。因此，在放療期間應(yīng)避免懷孕或獲取卵母細(xì)胞。

2.1.4 內(nèi)分泌治療對(duì)生育能力的影響 內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者綜合治療的重要組成部分，可顯著降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)改善患者預(yù)后。2018版美國(guó)癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南規(guī)定[19]：卵巢功能抑制劑(OFS)+芳香化酶抑制劑(AI)/他莫昔芬(TAM)5年用藥是絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療。Chien AJ等[20]首次發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌療法如他莫昔芬對(duì)卵巢功能的影響較小。但內(nèi)分泌治療后乳腺癌患者的性功能明顯下降，尤其表現(xiàn)為性欲障礙、性交疼痛[21]。另外，內(nèi)分泌治療具有長(zhǎng)周期(5～10年)治療的特點(diǎn)，部分青年乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療結(jié)束時(shí)可能處于圍絕經(jīng)期甚至絕經(jīng)后期，患者錯(cuò)過了最佳生育時(shí)機(jī)，這在一定程度上降低了乳腺癌患者懷孕的概率，也是青年乳腺癌患者憂慮的主要因素之一。

2.1.5 生物靶向治療對(duì)生育能力的影響 人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epithelial receptor,HER-2)陽性乳腺癌患者所占比例約為20%[22]。針對(duì)HER-2陽性患者可采取生物靶向治療作為輔助治療手段，相關(guān)研究顯示，采用為期1年的曲妥珠單抗輔助治療可以降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率[23]。靶向藥物的治療時(shí)間短，不良反應(yīng)少，可為患者提供更長(zhǎng)的生育時(shí)間窗。但目前推薦的靶向治療方案均需與化療同時(shí)或序貫進(jìn)行，實(shí)際上就難以避免常規(guī)化療藥物對(duì)于卵巢功能的損傷[15]；靶向制劑還可能導(dǎo)致充血性心衰，尤其是與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時(shí)會(huì)增加心臟毒性，需定期監(jiān)測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)[24]；靶向藥物價(jià)格昂貴，限制了患者對(duì)靶向治療的選擇。且對(duì)于大部分HER-2陰性的乳腺癌患者只能選擇常規(guī)治療方式?；谝陨弦蛩?，可能限制了生物靶向治療在年輕乳腺癌患者生育憂慮方面的保護(hù)作用。

2.2 擔(dān)憂生育影響疾病預(yù)后

乳腺癌是一種激素相關(guān)的全身性疾病，患者普遍關(guān)注的問題是：妊娠期間體內(nèi)性激素水平升高是否會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，引起乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致預(yù)后不良。即使患者生育的愿望十分強(qiáng)烈也不敢輕易做妊娠決定。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，80%青年乳腺癌患者因擔(dān)心妊娠會(huì)增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)而放棄生育[25]。因此，很多患者在生育與生存之間痛苦掙扎。國(guó)外研究顯示，相對(duì)于年齡大的患者，青年乳腺癌患者存在更嚴(yán)重的復(fù)發(fā)恐懼，更擔(dān)心預(yù)后[26]。然而，多中心隊(duì)列研究和薈萃分析結(jié)果已經(jīng)證明，乳腺癌患者生育不僅不會(huì)增加不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，還可以改善總體生存和預(yù)后[27-28]。韓國(guó)首次報(bào)告納入31 761例乳腺癌患者的妊娠率和結(jié)局的大型隊(duì)列研究，其中992例患者在接受乳腺癌治療后妊娠，與未妊娠患者相比，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)無差異，妊娠對(duì)患者預(yù)后無影響[29]。

3 青年乳腺癌患者生育憂慮的干預(yù)措施

3.1 生育信息支持

隨著治療新模式和方法的不斷出現(xiàn)，乳腺癌長(zhǎng)期生存者不斷增多，越來越多的青年乳腺癌患者開始關(guān)注與生育有關(guān)的問題。研究顯示，生育相關(guān)信息需求位列育齡期女性癌癥患者信息需求的首位[30]。因此，及時(shí)向患者提供生育信息支持尤為重要。國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)烈建議，應(yīng)在癌癥確診后、治療方案制定前詢問患者的生育意愿，評(píng)估卵巢功能，為患者提供專業(yè)的生育咨詢服務(wù)[2,13]。相關(guān)研究指出，接受多學(xué)科專家咨詢，尤其是生育專家咨詢，有利于患者作出生育決策，降低生育憂慮水平[31]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，生育咨詢的深度影響患者的生育憂慮，咨詢程度越深者，其生育憂慮水平越低[32]。此外，以多種方式提供生育信息支持和傳播生殖相關(guān)健康信息的干預(yù)活動(dòng)，可降低患者的生育憂慮水平，改善生育相關(guān)心理困擾，提高生育相關(guān)知識(shí)水平[33]。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視青年乳腺癌患者的生育需求，在腫瘤治療的任何階段均應(yīng)提供專業(yè)的生育信息咨詢，滿足患者的生育信息需求，并選擇合適的干預(yù)方式，緩解患者生育憂慮。

隨著生育力保存技術(shù)的逐步發(fā)展，目前常用的方法包括胚胎和卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)、卵巢組織的冷凍與移植以及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa)的應(yīng)用等，不同方式各有利弊。胚胎和卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)目前已發(fā)展成熟。研究顯示，在實(shí)施癌癥治療前冷凍胚胎/卵子的活產(chǎn)率與采用輔助生殖技術(shù)的不孕癥女性相似[34]。卵子體外成熟技術(shù)雖可縮短用藥時(shí)間，避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，但該技術(shù)較為復(fù)雜，僅在部分有經(jīng)驗(yàn)的生殖中心開展，且其與成熟卵母細(xì)胞相比，著床率更低[13]。卵巢組織冷凍是青春期前女性唯一可選擇的生育力保存技術(shù)，不僅保存了生育能力，還可以恢復(fù)卵巢的內(nèi)分泌功能[35]。GnRHa藥物可短暫抑制卵巢，具備一定的卵巢功能保護(hù)作用。然而目前對(duì)于GnRHa保存生育力的效果尚存在爭(zhēng)議，缺乏大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行論證[36]。目前，尚沒有足夠的證據(jù)證明乳腺癌治療后的最佳懷孕時(shí)機(jī)，應(yīng)結(jié)合患者的生育意愿、年齡、病理特點(diǎn)、激素受體狀態(tài)、腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度、用藥情況等多因素分析，選擇合理的妊娠時(shí)機(jī)[37]。

3.2 多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)支持

當(dāng)今的醫(yī)學(xué)模式已從單一的生物醫(yī)學(xué)模式演變成生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，一個(gè)?？埔巡蛔阋怨芾砗徒鉀Q患者的多方面問題與需求。對(duì)于青年乳腺癌患者而言，其面臨著特有的身體、心理和社會(huì)問題，診治方案、生育管理計(jì)劃應(yīng)該由多學(xué)科會(huì)診、跨學(xué)科討論協(xié)商制定，包括乳腺外科、腫瘤科、放療科、生殖醫(yī)學(xué)科、遺傳學(xué)、整形外科、心理護(hù)理學(xué)等，在診斷乳腺癌之后、制定方案之前，所有青年乳腺癌患者都應(yīng)明確是否有生育意愿，進(jìn)行卵巢功能評(píng)估，通過多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)決定治療方案和生育力的保存[38]。一項(xiàng)對(duì)加拿大安大略省4 452例15～39歲的青年乳腺癌患者的生育保存力的研究顯示，通過多學(xué)科合作達(dá)成生育保存的患者，從2000年的0.4%增加到2016年的10.7%，其中全科醫(yī)生轉(zhuǎn)診的病例數(shù)最高，占36.5%，這提示需要進(jìn)一步加強(qiáng)跨學(xué)科協(xié)調(diào)，以便更好地解決青年乳腺癌患者關(guān)注的生育問題[39]。

3.3 婚姻家庭支持

青年乳腺癌患者作為特殊的群體，正處于建立家庭和創(chuàng)業(yè)的黃金時(shí)期，其感情的脆弱性決定了獨(dú)特的心理狀態(tài)，而乳腺癌治療后的生育能力、妊娠安全問題以及性生活的改變都將較長(zhǎng)時(shí)間困擾著婚姻家庭[40]。調(diào)查顯示，婚姻家庭的支持與生育問題引起的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒呈顯著負(fù)相關(guān)[41]。而青年乳腺癌患者在診療不同時(shí)期其家庭角色功能出現(xiàn)從減弱到調(diào)整再到逐漸恢復(fù)的變化，心理體驗(yàn)也由負(fù)性漸轉(zhuǎn)向正性[42]。因此，婚姻家庭的支持對(duì)減輕患者生育憂慮至關(guān)重要，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)通過溝通協(xié)調(diào)夫妻關(guān)系，使其配偶改變傳統(tǒng)生育觀念，采取正確應(yīng)對(duì)方式，共同承擔(dān)家庭責(zé)任，給予患者更多關(guān)愛與陪伴，以減輕患者生育憂慮的痛苦。

3.4 心理支持

手術(shù)及術(shù)后輔助治療，給青年乳腺癌患者帶來沉重機(jī)體和精神創(chuàng)傷的同時(shí)，還帶來生育問題的困擾，容易產(chǎn)生負(fù)性情緒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)從積極心理學(xué)角度出發(fā)，增強(qiáng)患者的心理彈性水平，通過正念減壓等有效干預(yù)療法，增強(qiáng)患者信心，減輕憂慮癥狀。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過提高心理彈性水平，可以增強(qiáng)年輕乳腺癌患者應(yīng)對(duì)負(fù)性情緒的能力，激發(fā)正性成長(zhǎng)的力量，為乳腺癌患者面對(duì)困擾時(shí)提供堅(jiān)固的心理支撐系統(tǒng)[43]。Park S等[44]報(bào)告，通過正念認(rèn)知療法，亦能有效減輕乳腺癌患者的心理困擾及癌癥復(fù)發(fā)恐懼。

綜上所述，對(duì)于青年乳腺癌患者而言，治療效果不能僅滿足于長(zhǎng)期生存，更要關(guān)注她們對(duì)于生育的需求和生活質(zhì)量的提高。生育憂慮在青年乳腺癌患者中普遍存在，但未得到充分重視和解決。當(dāng)前，已有越來越多的醫(yī)務(wù)人員開始關(guān)注青年乳腺癌患者的生育憂慮問題，并通過多學(xué)科的合作模式制定治療策略，開展生育力保存方法。未來應(yīng)加大相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，制定可行的干預(yù)措施，滿足患者對(duì)生育信息的需求，降低青年乳腺癌患者的生育憂慮。