袁靜宜，匡興亞

1.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院職業(yè)病科，上海 200090

2.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)研究所，上海 200092

工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展使得大氣污染對(duì)于居民健康的不良影響愈發(fā)顯著，而影響城市空氣質(zhì)量的主要因素之一就是顆粒物。大氣顆粒物是大氣中各種固態(tài)、液態(tài)物質(zhì)的總稱(chēng)，按空氣動(dòng)力學(xué)直徑大小可分為總懸浮顆粒物（total suspended particulate，TSP）、可吸入顆粒物（inhalable particulate matter，PM10）以及細(xì)顆粒物（fine particulate matter，PM2.5），其中PM2.5因其粒徑小、表面積大、易富集各種有毒有害物質(zhì)，從而對(duì)人體多個(gè)器官系統(tǒng)造成損害［1］。此前多數(shù)研究聚焦于顆粒物對(duì)呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的危害，對(duì)于顆粒物暴露與腎損傷之間關(guān)聯(lián)性的研究并不透徹。本文主要就顆粒物與腎臟相關(guān)疾病相關(guān)性的研究現(xiàn)況進(jìn)行綜述。

1 顆粒物對(duì)腎臟的影響

1.1 流行病學(xué)研究

1.1.1 全顆粒物對(duì)腎臟的影響大氣中全顆粒物濃度增加為慢性腎臟病的危險(xiǎn)因素。Bowe 等［2-3］的大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PM10與PM2.5會(huì)增加終末期腎臟疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1.26（95%CI：1.17～1.35），Mehta 等［4］以居住在美國(guó)波士頓的退伍老兵為研究對(duì)象開(kāi)展縱向研究，運(yùn)用基于衛(wèi)星的時(shí)空模型評(píng)估各參與者的PM2.5暴露情況，并檢測(cè)腎功能相關(guān)指標(biāo)，調(diào)整協(xié)變量后結(jié)果顯示，暴露環(huán)境中顆粒物濃度增加會(huì)導(dǎo)致濾過(guò)率降低。Chen 等［5］在中國(guó)臺(tái)灣新北市一項(xiàng)針對(duì)65 歲以上老人交通污染相關(guān)的腎功能研究結(jié)果顯示，PM10全顆粒的富集程度每升高5.3 μg·m-3，腎小球?yàn)V過(guò)率降低的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）為1.05（95%CI：0.49～1.59）。Yang 等［6］針對(duì)的則是中國(guó)臺(tái)灣新北市65 歲以下的人群，并且該研究還指出女性比男性更易出現(xiàn)PM10引起的腎小球?yàn)V過(guò)率下降，超重和高血壓也是危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)在中國(guó)臺(tái)北進(jìn)行的研究［7］選取100 629 位20 歲及以上的常住居民進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪(fǎng)，在對(duì)年齡、性別、教育水平、吸煙、飲酒等協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整之后，得出PM2.5每升高10 μg·m-3，患慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)提高6%（HR=1.06，95%CI：1.02～1.10）。但是Kim 等［8］分析了24 407 名韓國(guó)30 歲以上居民腎功能與空氣污染物濃度變化的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示顆粒物濃度升高只與腎小球?yàn)V過(guò)率下降有關(guān)，而與慢性腎臟病發(fā)病率的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Weaver 等［9］的研究結(jié)果也顯示，空氣污染所導(dǎo)致的腎功能下降可能是因臭氧而非顆粒物所致。目前，針對(duì)顆粒物與慢性腎臟病之間關(guān)聯(lián)的已發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)目較少，且研究地區(qū)、研究人群均較為分散，結(jié)果的可合并性較差。

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，包括起源于泌尿小管不同部位的各類(lèi)亞型，發(fā)病率高且呈逐年遞增趨勢(shì)［10］。在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個(gè)階段中，環(huán)境因素以及其他一些非遺傳因素也起到了明顯的作用。Gandini 等［11］對(duì)意大利一項(xiàng)大型隨訪(fǎng)隊(duì)列項(xiàng)目中的人群數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示PM2.5每升高10 μg·m-3，腎癌的HR為1.24（95%CI：1.11～1.29），且因?yàn)樵摲治龅暮w面廣，可以代表整個(gè)國(guó)家不同地區(qū)的人口，農(nóng)村地區(qū)的HR值比城市地區(qū)高。Turner 等［12］收集分析了來(lái)自美國(guó)各州、華盛頓特區(qū)、波多黎各地區(qū)共77 000名居民的疾病史資料，研究結(jié)果顯示PM2.5與多種癌癥有關(guān)，HR為1.15（95%CI：1.02～1.29）。Karami等［13］以醫(yī)院為基礎(chǔ)的多中心病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，腎細(xì)胞癌的發(fā)病與特定類(lèi)型粉塵職業(yè)暴露有關(guān)，與非職業(yè)暴露人群相比，接觸玻璃纖維、礦物纖維以及磚塵的工人的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，OR分別為2.1（95%CI：1.1～3.9）、2.5（95%CI：1.2～5.1）、1.5（95%CI：1.0～2.4）。

1.1.2 顆粒物組分對(duì)腎臟的影響顆粒物對(duì)人群所造成的傷害，因其粒徑以及組分的不同而不同。從化學(xué)組成上來(lái)看，顆粒物并非單一組分毒物，而是混合組分，多達(dá)數(shù)百種。通?？蓜澐譃樗拇箢?lèi)：第一類(lèi)為水溶性離子，包括 Na+、NH4+、K+、Mg2+、Ca2+、Cl-、NO3-、SO42-等；第二類(lèi)是無(wú)機(jī)金屬元素，包括鈣、鐵、鎳、銅、錳、鉛、鎘等；第三類(lèi)是碳質(zhì)組分，包括有機(jī)碳、元素碳；第四類(lèi)為多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）以及部分有機(jī)物。Raaschou-Nielsen 等［14］將歐洲14 項(xiàng)空氣污染與腎癌關(guān)聯(lián)的隊(duì)列研究合并，結(jié)果顯示人群腎癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高與PM2.5濃度增加有關(guān)，與其中所含有的金屬釩相關(guān)性最強(qiáng)。Jung 等［15］通過(guò)時(shí)間序列分析，得出美籍非裔家庭兒童尿液樣本與空氣中PAHs 含量存在關(guān)聯(lián)性的結(jié)論。Singh 等［16］在印度進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究分析表明，空氣中PAHs 濃度升高與廚房工人尿液中微量蛋白含量增加有關(guān)。以上研究結(jié)果說(shuō)明PAHs 可對(duì)人體腎臟功能造成損害，但尚缺乏針對(duì)大氣顆粒物中所含有的PAHs及其對(duì)腎臟功能影響的研究。目前關(guān)于顆粒物組分與靶器官損傷的流行病學(xué)研究仍集中在心肺系統(tǒng)，針對(duì)顆粒物各組分與腎損傷間關(guān)聯(lián)的研究有待加強(qiáng)。

1.2 實(shí)驗(yàn)研究

1.2.1 全顆粒物對(duì)腎臟的毒性效應(yīng)毒理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也證明顆粒物暴露對(duì)腎臟的生理功能有不良影響，Busso 等［17］分別以自發(fā)性高血壓大鼠與Wistar-Kyoto小鼠作為研究對(duì)象，于PM2.5暴露倉(cāng)中3 個(gè)月后，組織學(xué)觀察結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，兩組小鼠的腎間質(zhì)白細(xì)胞數(shù)量增多，以彌漫性浸潤(rùn)與局灶性球旁細(xì)胞層浸潤(rùn)為主；部分自發(fā)性高血壓大鼠腎臟組織出現(xiàn)纖維斑塊、管狀基底膜增厚、腎小球管腔縮小、系膜擴(kuò)張等一系列病理變化；血清生化檢驗(yàn)結(jié)果顯示血尿素氮值升高，提示暴露組大鼠和小鼠的腎功能受到影響。Ali 等［18］以Wistar 大鼠作為研究對(duì)象，將柴油尾氣顆粒物以20 mg·kg-1的劑量加入飲食中喂養(yǎng)11 d，發(fā)現(xiàn)顆粒物可以加重具有腎毒性的順鉑所引起的腎損傷，病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死伴有腎小管擴(kuò)張、間質(zhì)水腫以及充血。Nemmar等［19］以雌性顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病小鼠作為對(duì)象，研究1.5 mg·kg-1柴油廢氣顆粒物染毒4 周對(duì)于嘌呤引起的慢性腎功能衰竭的不良影響；蘇木精-伊紅染色觀察到，與對(duì)照組相比，染毒組動(dòng)物的腎臟組織壞死細(xì)胞、腎小球塌陷數(shù)量更多。Zhang 等［20］以1.8、4.5、16.2 mg·kg-1PM2.5對(duì)SD 小鼠以經(jīng)口灌注方式染毒10 次后，對(duì)照組小鼠肝腎組織未見(jiàn)明顯病理?yè)p傷，染毒組小鼠出現(xiàn)肝臟細(xì)胞水腫及腎小球萎縮，此外，腎小管擴(kuò)張程度也增大，組織切片經(jīng)馬松三色染色和天狼星紅染色結(jié)果顯示膠原沉積明顯增多。

Lu 等［21］對(duì)雄性SD 小鼠經(jīng)口灌注磷酸鹽緩沖液以及0.12、0.12 g·L-1PM2.5，研究PM2.5與高血壓的關(guān)系以及影響機(jī)制，8 周后發(fā)現(xiàn)暴露組小鼠腎近端小管上皮細(xì)胞中D1 受體（對(duì)Na+-K+-腺苷三磷酸酶活性有基礎(chǔ)抑制作用）磷酸化程度上升，表達(dá)降低，并伴有4 型G蛋白偶聯(lián)受體激酶表達(dá)上升，從而影響鈉的排泄，導(dǎo)致高血壓。Aztatzi-Aguilar 等［22］以大鼠作為研究對(duì)象，連續(xù)8周暴露于PM2.5中，每周3 d，每天5 h，結(jié)果顯示第4周大鼠尿液中的白蛋白、α-1-酸性糖蛋白等早期腎損傷指標(biāo)增高。Du 等［23］將C57BL/6 小鼠置于PM2.5暴露倉(cāng)內(nèi)，16 周后觀察到在暴露組大鼠腎皮質(zhì)中，與血管緊張素產(chǎn)生相關(guān)的At1r、AcemRNA 表達(dá)水平降低，胰舒血管緊張素-肌肽系統(tǒng)內(nèi)與調(diào)節(jié)血管緊張度以及氧化應(yīng)激相關(guān)的B1R、KLK-1mRNA 及其調(diào)控表達(dá)的蛋白水平都有所下降。關(guān)于顆粒物致腎損傷過(guò)程中以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)為代表的一系列相關(guān)內(nèi)分泌軸的研究仍較缺乏，由于牽涉到的系統(tǒng)臟器較多，分子機(jī)制及相關(guān)通路復(fù)雜，難以得出完整且清晰的結(jié)論體系，完善這一領(lǐng)域空缺或許可為顆粒物致健康損害的防治提供新思路。

1.2.2 顆粒物各組分對(duì)腎臟的毒性效應(yīng)目前關(guān)于顆粒物中PAHs 以及有機(jī)物毒性作用的研究較多。PAHs是一種持久性環(huán)境毒物，可吸附在顆粒物表面并進(jìn)入機(jī)體，其典型代表苯并芘是人類(lèi)致癌物質(zhì)，可以通過(guò)與細(xì)胞遺傳物質(zhì)發(fā)生不可逆的共價(jià)結(jié)合啟動(dòng)致癌過(guò)程。Ishida 等［24］采用免疫組化方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)120 例腎細(xì)胞癌患者的PAHs 受體表達(dá)情況與腎細(xì)胞癌相關(guān)。交通污染也是顆粒物的一個(gè)主要來(lái)源。Oh 等［25］收集韓國(guó)水原市交通道路旁的顆粒物并提取其中的有機(jī)成分，對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞（BEAS-2B細(xì)胞）進(jìn)行染毒，經(jīng)彗星實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到微核生成，且與遺傳物質(zhì)的損存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。1-硝基芘是典型的硝基PAHs，也是PM2.5中的重要成分，有較強(qiáng)的發(fā)育毒性。Wang 等［26］以人絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞為研究對(duì)象，暴露于1-硝基芘后觀察到細(xì)胞增殖停滯，周期調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)降低。雖然顆粒物中單純金屬元素含量較少，但因腎臟的血流系統(tǒng)較為豐富，毒物易于聚積其中，所以長(zhǎng)期低劑量暴露也會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損害。

不同的顆粒物時(shí)空特征不同，來(lái)源不同，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)也有所差異。Agarwal 等［27］發(fā)現(xiàn)生物燃料發(fā)動(dòng)機(jī)產(chǎn)生的尾氣總量比老式柴油機(jī)少，但排出顆粒物中PAHs 以及有害金屬含量更高，對(duì)人胚胎腎細(xì)胞株HEK-293 細(xì)胞的細(xì)胞毒性更強(qiáng)。Olawoyin 等［28］對(duì)薩尼亞化學(xué)谷地區(qū)大氣中幾種典型的重金屬進(jìn)行研究，結(jié)果顯示使人體終身患癌風(fēng)險(xiǎn)增加的重金屬?gòu)母叩降鸵来螢樯椤t、鎘、鎳、鉛。因此明確其中究竟何種組分經(jīng)何種機(jī)制損傷了腎臟這一靶器官，以及各組分間是否存在聯(lián)合毒性效應(yīng)，對(duì)于未來(lái)更加精確地防治顆粒物所造成的靶器官損傷具有重要意義。

2 顆粒物致腎損傷的機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激與炎癥損傷

氧化應(yīng)激與炎癥損傷已被證明是顆粒物導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)損傷的重要機(jī)制，但是顆粒物致腎毒性的損傷機(jī)制還尚未得出明確結(jié)論。顆粒物的化學(xué)特性及其表面所攜帶的金屬成分與有機(jī)物使其具有自由基活性。Huang 等［29］將收集到的PM2.5制成50 mg·L-1懸液，對(duì)人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞（HK-2細(xì)胞）進(jìn)行染毒，通過(guò)細(xì)胞透性探針測(cè)定到染毒6 h 后細(xì)胞內(nèi)活性氧水平上升，核因子E2 相關(guān)因子2、血紅素氧合酶-1、還原型輔酶Ⅱ：醌氧化還原酶1 的表達(dá)增高，Keleh 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1 表達(dá)水平降低，且均與PM2.5濃度有劑量-反應(yīng)關(guān)系。Li 等［30］的研究結(jié)果顯示，PM2.5染毒后大鼠腎臟內(nèi)超氧化物歧化酶活性出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，脂質(zhì)過(guò)氧化物水平升高，這說(shuō)明PM2.5對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性作用的機(jī)制可能是通過(guò)引起腎細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致氧化損傷［31］。

隨著研究的深入，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注線(xiàn)粒體與顆粒物致靶器官氧化損傷的關(guān)系。腎臟細(xì)胞內(nèi)有較多的線(xiàn)粒體可以產(chǎn)生充足的腺苷三磷酸以維持其高強(qiáng)度的代謝。環(huán)境毒物的持續(xù)刺激，一方面使得線(xiàn)粒體膜電位降低，導(dǎo)致細(xì)胞色素C 釋放，進(jìn)而激活Caspase 途徑，誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞凋亡，另一方面可以直接激活氧化應(yīng)激，從而產(chǎn)生更多的活性氧［32-33］，在顆粒物引起腎損傷的病理變化過(guò)程中起重要作用［34-35］，但其分子機(jī)制仍未詳細(xì)闡明，應(yīng)是今后關(guān)注的重點(diǎn)。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗外界有害刺激的一種自我保護(hù)機(jī)制，但若炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過(guò)多，反而會(huì)對(duì)機(jī)體組織器官產(chǎn)生損害。Ren 等［36］的研究結(jié)果顯示，當(dāng)小鼠暴露于30 mg·kg-1PM2.5環(huán)境中15 d，其肺組織內(nèi)白介素-6、腫瘤壞死因子-α、C 反應(yīng)蛋白水平均高于對(duì)照組。Yan 等［37］以1 型糖尿病SD 大鼠作為研究模型，將其暴露于實(shí)時(shí)環(huán)境濃度的PM2.5倉(cāng)中，16 周后暴露組白介素-6、纖維蛋白原水平上升，與對(duì)照組相比，糖尿病大鼠還出現(xiàn)了明顯的腎小球硬化、腎小管損傷加重以及心血管的病理改變，因此推斷對(duì)于糖尿病患者而言，顆粒物可以通過(guò)激發(fā)全身炎癥，誘導(dǎo)一系列心腦血管并發(fā)癥。Bourgeois 等［38］用2 mg·L-1PM2.5對(duì)人肺腺癌A549 細(xì)胞染毒24 h 后檢測(cè)了炎癥因子與相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，并結(jié)合顆粒物成分分析結(jié)果，推測(cè)炎癥因子的大量產(chǎn)生可能與顆粒物中所含金屬過(guò)渡離子有密切關(guān)聯(lián)，這再次提示關(guān)注顆粒物的具體組分對(duì)顆粒物致腎損傷的精準(zhǔn)防治具有重要意義。

2.2 細(xì)胞DNA損傷

De Oliveira 等［39］將小鼠置于（682±532）μg·m-3的PM2.5環(huán)境中暴露3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露組小鼠肺、腎DNA 中氧化核苷8-氧-7，8-二氫-2’-脫氧鳥(niǎo)苷水平升高，腎、肝DNA 中乙烯加合物1，N6-乙烯-2’-脫氧腺苷和1，N2-乙烯-2’-脫氧鳥(niǎo)苷水平均升高。Zhang等［20］以1.8、4.5、16.2 mg·kg-1PM2.5對(duì)SD 小鼠以經(jīng)口灌注方式染毒，10 次后，與對(duì)照組相比，乳酸、亞麻酸、檸檬酸鹽等18 種產(chǎn)能相關(guān)代謝物的含量發(fā)生改變，其中檸檬酸鹽和琥珀酸鹽是三羧酸循環(huán)的重要中間物，這提示PM2.5可導(dǎo)致能量供應(yīng)的紊亂，從而影響細(xì)胞DNA 合成等一系列正常生理活動(dòng)。但是目前大多數(shù)研究只考慮了PM2.5引起的生理活動(dòng)相關(guān)代謝物的變化，并沒(méi)有聯(lián)系特定的疾病和損傷，臨床意義不足。顆粒物所導(dǎo)致的細(xì)胞DNA損傷與其組成成分有關(guān)，可能是由其中所含的鎘引起的［40］。

PM2.5對(duì)腎臟的損傷還與其引起的一些表觀遺傳學(xué)的改變有關(guān)。Krauskopf 等［41］的研究表明，短期暴露于含有PM2.5的交通污染源氣體可以使得腎臟組織中的miR-25-3p、miR-148a-3p、miR-150-5、miR-223-3p水平改變，與腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)展相關(guān)。Serino 等［42］研究表明，與miR-148a-3p 屬同一家族的miR-148b-3p 在IgA 腎炎病人的外周血單核細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，可作為潛在的非侵入性IgA 腎炎檢測(cè)標(biāo)志物。而且在IgA 腎炎病人體內(nèi)，miR-223-3p 表達(dá)降低［43］，一定程度上揭示了PM2.5與腎臟疾病在表觀遺傳學(xué)上的關(guān)聯(lián)。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是重要的細(xì)胞器，具有蛋白質(zhì)折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)，維持鈣穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成等多種功能。細(xì)胞在受到相應(yīng)刺激后，可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活未折疊蛋白反應(yīng)，若內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度過(guò)高，細(xì)胞會(huì)將適應(yīng)性未折疊蛋白反應(yīng)的促生存作用轉(zhuǎn)化為促凋亡作用［44］，還可促進(jìn)自噬體的形成，以消除折疊錯(cuò)誤的蛋白，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。許多研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腎臟疾病的發(fā)生有關(guān)［45］，但鮮有研究關(guān)注顆粒物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞自噬間的關(guān)系。Hsu 等［46］發(fā)現(xiàn)，HK-2 細(xì)胞暴露于交通來(lái)源的顆粒物后呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用，當(dāng)刺激質(zhì)量濃度為50 mg·L-1時(shí)，細(xì)胞存活率不到60%，與對(duì)照組相比，暴露組內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的蛋白［微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）］、Beclin 1、肌醇需求酶因子1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）、細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵介質(zhì)裂解型半胱氨酸蛋白酶-3 表達(dá)量均增加，這些結(jié)果表明顆粒物致腎臟細(xì)胞出現(xiàn)自噬、凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等現(xiàn)象，損害腎功能。

2.4 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是一種進(jìn)化相對(duì)保守的胞內(nèi)物質(zhì)周轉(zhuǎn)過(guò)程，在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，減少疾病的發(fā)生方面有重要意義。在PAHs 誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的過(guò)程中，自噬發(fā)揮了重要作用。對(duì)腎臟而言，不完善的自噬過(guò)程可以導(dǎo)致足細(xì)胞的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟疾?。?7］。Zhang 等［48］選取PAHs 中致癌性最強(qiáng)的苯并（b）熒蒽，以0～10 mg·L-1設(shè)置6 個(gè)濃度梯度，對(duì)永生化小鼠足細(xì)胞進(jìn)行染毒，結(jié)果顯示苯并（b）熒蒽抑制LC3-I 向LC3-II 的轉(zhuǎn)化，影響自噬小體的生成，且自噬誘導(dǎo)劑的使用可減輕苯并（b）熒蒽造成的足細(xì)胞傷害。因此這為制訂PM2.5所致腎損傷的預(yù)防措施以及治療機(jī)制提供了新的思路，尤其是自噬調(diào)節(jié)劑的使用。

除此之外，自噬還參與PM2.5致腎損傷的其他機(jī)制，主要表現(xiàn)為保護(hù)作用［49］，但其具體的分子機(jī)制尚未明確，亟待深入研究。研究者們也逐漸把目光轉(zhuǎn)向具體的臨床疾病，以期能從病理方面找到新的切入點(diǎn)［50-51］。

3 結(jié)論與展望

顆粒物污染已經(jīng)成為危害人群健康的不可忽視的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，其對(duì)于人體多系統(tǒng)的毒性損害也逐漸被認(rèn)知。近年來(lái)有關(guān)顆粒物對(duì)腎臟等肺外器官系統(tǒng)的毒性損傷作用的研究越來(lái)越多，但尚未形成系統(tǒng)性結(jié)論。一方面是流行病學(xué)研究涵蓋的人群面不夠廣，大多還是針對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家以及地區(qū)，發(fā)展中國(guó)家因工業(yè)發(fā)展要求以及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)政策的缺乏，顆粒物對(duì)人群健康的負(fù)面效應(yīng)更為顯著，但相關(guān)研究卻不足。另一方面，由于顆粒物為一種混合組分污染物，受到實(shí)驗(yàn)技術(shù)條件的限制，難以明確是何成分通過(guò)何種路徑對(duì)腎臟細(xì)胞造成損傷并引發(fā)一系列的病理變化，但目前已有研究者嘗試通過(guò)模擬顆粒物以及環(huán)境毒理學(xué)的方法甄別單一金屬在顆粒物所引起的心肺系統(tǒng)毒性中的貢獻(xiàn)，并對(duì)各重金屬的聯(lián)合毒性效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)［52-53］。更重要的是，毒理實(shí)驗(yàn)中人為模擬的染毒主要是短時(shí)間、高劑量的暴露，而在實(shí)際情況中人群接觸顆粒物以低劑量、長(zhǎng)期接觸為主，所以毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人的代表性還有待進(jìn)一步研究和確證，這對(duì)于大氣污染顆粒物濃度標(biāo)準(zhǔn)限值的界定以及污染防治措施的制定有著重要意義。