劉 旺,王銳英,成孟瑜

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,山西 太原 030032)

紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是全血細(xì)胞計數(shù)實(shí)驗(yàn)中常規(guī)報告的參數(shù)之一，它反映紅細(xì)胞大小的變異程度。計算公式：RDW=MCV的標(biāo)準(zhǔn)差/MCV的平均值×100，然后乘以100表示[1]。在幾十年的日常實(shí)踐中，它被用于對貧血的各種病例進(jìn)行鑒別診斷，如缺鐵性貧血、地中海貧血以及巨幼性紅細(xì)胞貧血[2,3]。RDW水平在一些異常中(如缺鐵、炎癥、尿毒癥)升高，因?yàn)榧t細(xì)胞的破壞和減少都會增加其數(shù)值。近期有一些研究表明，RDW水平的升高與肺部疾病有關(guān)，如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)、社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)等[4-6]。本文旨在綜述RDW對各類肺部疾病的診斷和判斷預(yù)后的潛在價值。

1 RDW與COPD

COPD發(fā)病隱匿，診療難度大，流行病學(xué)研究表明，40歲以上人群的COPD患病率已從2002年的8.2%上升到2015年的13.7%，患病率呈逐年上升趨勢，我國目前將近有1億COPD患者正在遭受疾病的折磨[7]。COPD病人面臨的兩大問題是呼吸困難和頻繁的急性加重。

近些年來，多項(xiàng)研究表明RDW在COPD患者人群中顯著升高，可能成為診斷及評估COPD病情及預(yù)后的新指標(biāo)。Tertemiz等[8]回顧性分析了2004年7月～2005年11月385例COPD患者的病歷資料。于2014年對所有患者進(jìn)行生存分析，納入時檢測的RDW值隨著COPD病情的加重，循環(huán)紅細(xì)胞的變異性增大，RDW作為一種簡單無創(chuàng)的檢測方法可以作為評價COPD嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，同時，COPD患者的生存與RDW似乎存在相關(guān)性。最近，Hu等[9]通過對442名慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的RDW進(jìn)行長達(dá)1年的監(jiān)測分析發(fā)現(xiàn)，RDW≥13.75%是1年死亡率的獨(dú)立危險因素，這也進(jìn)一步證實(shí)了RDW是AECOPD患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。Epstein等[10]納入539例AECOPD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)RDW增加是與AECOPD患者不良預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立陰性預(yù)后指標(biāo)。近期，Karampitsakos等[11]對160例AECOPD患者的研究報告指出， COPD患者入院時RDW值與先前住院與否，無創(chuàng)機(jī)械通氣(NIMV)和長期氧療(LTOT)有密切關(guān)系，發(fā)現(xiàn)需要LTOT、NIMV或先前住院的COPD患者的RDW值更高。RDW值升高可作為COPD患者的陰性預(yù)后指標(biāo)，這也與先前的研究結(jié)果具有一致性。國內(nèi)王丹等[12]通過對306例AECOPD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)RDW與其住院時間呈正相關(guān)，可以用來評估AECOPD患者病情嚴(yán)重程度。同樣衛(wèi)紅等[13]發(fā)現(xiàn)RDW水平升高是AECOPD患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素，對于判斷患者預(yù)后有重要臨床意義。朱春明等[14]發(fā)現(xiàn)RDW與COPD急性加重相關(guān)，RDW水平在COPD患者急性加重期明顯升高。

COPD患者RDW水平升高的機(jī)制目前研究較少，有學(xué)者提出COPD患者長期的低氧狀態(tài)導(dǎo)致了促紅細(xì)胞生成素的增加，促紅細(xì)胞生成素通過調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成以及成熟是RDW水平變化的主要決定因素之一。RDW的增加可能是COPD患者間歇性低氧血癥的標(biāo)志，患有慢性和嚴(yán)重低氧血癥的患者很容易被診斷，但是間歇性低氧血癥患者經(jīng)常漏診，不容易被發(fā)現(xiàn)，這就刺激了體內(nèi)的許多代償反應(yīng)，包括促紅細(xì)胞生成素的增加以及隨后RDW的增加，增加的RDW可能在間歇性低氧血癥患者的早期識別中起重要作用[10,15]。同時，COPD患者RDW水平升高也可能是由于肺動脈高壓的原因，RDW升高已經(jīng)被部分學(xué)者認(rèn)為是COPD患者右心室功能障礙和肺動脈高壓的獨(dú)立預(yù)測因子[6,16]。

2 RDW與PE

PE是一種潛在的致命性疾病，有較高的發(fā)病率和死亡率，關(guān)于血液學(xué)參數(shù)RDW在PE的研究報道近年來引起眾多學(xué)者的關(guān)注。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PE患者RDW處于高水平狀態(tài)，當(dāng)RDW>14.6%時，其可作為診斷PE的影響因素，且RDW升高的PE患者具有更高的危險分層，可為臨床PE患者的早期危險分層提供依據(jù)，指導(dǎo)更為合適的治療方案[17,18]。Celik等[19]發(fā)現(xiàn)血液學(xué)參數(shù)中只有RDW是PE的獨(dú)立預(yù)測因子，RDW預(yù)測急性PE的敏感性為20.7%，特異性為93.4%。Ozsu等[20]發(fā)現(xiàn)RDW與肺栓塞風(fēng)險(PESI)評分具有相似的性能，可能成為PE危險分層的潛在參數(shù)之一。而且，Jurin等[21]的研究報告指出考慮RDW水平可以改善基于PESI評分的危險分層，從而能夠更好的對PE患者進(jìn)行預(yù)測30 d死亡率。Zhou等[22]發(fā)現(xiàn)RDW可作為一種簡便有效的指標(biāo)應(yīng)用于社區(qū)醫(yī)院診斷PE。Zorlu等[23]對136例急性PE患者進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)患者操作特征曲線分析，RDW預(yù)測早期死亡率的最優(yōu)截斷值為>14.6%，敏感性為95.2%，特異性為53%(曲線下面積0.734,95%置信區(qū)間0.646-0.822)。證明了RDW與血流動力學(xué)參數(shù)有中度相關(guān)性，RDW的升高與急性PE患者的死亡率升高呈正相關(guān)。近期，Pehlivanlar Kü?ük 等[24]通過一項(xiàng)對98例急性PE患者的前瞻性研究指出高RDW水平是急性PE死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，當(dāng)RDW與心臟超聲三尖瓣環(huán)平面收縮期平均偏移和三尖瓣噴射速度等參數(shù)聯(lián)合檢測時，可能會更有效地預(yù)測肺栓塞的預(yù)后。姬澤瑩等[25]通過對99例PE患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)RDW與PE患者早期死亡風(fēng)險分層呈顯著正相關(guān) (r=0.558 ,P<0.001)，與其病情嚴(yán)重程度的評估密切相關(guān)。

3 RDW與CAP

CAP作為感染性疾病的首位死亡原因，是世界范圍內(nèi)最常見的下呼吸道感染，年發(fā)病率及病死率高，且隨年齡增長而逐漸升高，迅速對該病進(jìn)行診斷以及及時予以正確的病情評估和治療十分重要。CAP的診療思路也在不斷規(guī)范的過程中，研究CAP的預(yù)后相關(guān)因素吸引了眾多學(xué)者的關(guān)注。隨著病原體檢測的檢測技術(shù)不斷提升，一些常見的病原體檢出率提高，還有一些平時可能被忽略的常規(guī)生物學(xué)指標(biāo)可能對于CAP的診治思路也有重大意義。

有研究表明RDW可用于CAP的病情及預(yù)后相關(guān)評估，Braun等[26]的研究回顧性分析了3 815例成年CAP患者，發(fā)現(xiàn)RDW升高>15%時會明顯增加患者的90 d死亡率，且RDW升高會加劇復(fù)雜的住院治療(定義為以下至少一項(xiàng)：住院死亡率，至少10 d的住院時間或入住ICU)。Gorelik等[27]的一項(xiàng)報告指出CAP住院期間RDW水平的改變很常見，并且與嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)有關(guān)，隨時間變化的RDW水平變化強(qiáng)烈預(yù)示了院內(nèi)預(yù)后不良以及使導(dǎo)致CAP患者30 d死亡率、90 d死亡率和總死亡率的增加，同時這也驗(yàn)證了前者的研究結(jié)論。CAP患者住院期間反復(fù)進(jìn)行RDW測定可為CAP患者提供有用的預(yù)后信息。張冬菊[28]研究發(fā)現(xiàn)隨著感染加重，RDW指標(biāo)明顯升高，RDW對社區(qū)獲得性肺炎及重癥肺炎的嚴(yán)重程度和死亡率有較好的預(yù)測能力，其與常用于評估CAP病情的CRP成正相關(guān)性。

4 RDW與肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)

肺結(jié)核作為我國法定的乙類傳染病一直是關(guān)注的熱點(diǎn)，其仍然是最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅之一，近年來，結(jié)核病領(lǐng)域的相關(guān)研究獲得了許多突破性進(jìn)展，診斷的新技術(shù)、臨床新藥、潛伏性結(jié)核干預(yù)等都有新的科研成果。盡管如此，由于結(jié)核感染的特殊性，結(jié)核病的防治仍然面臨許多巨大的挑戰(zhàn)與困難，距離終止結(jié)核病的遠(yuǎn)大目標(biāo)還有一定差距。目前為止，其發(fā)病機(jī)制還不是特別明確，而且存在部分癥狀輕微或者無癥狀患者，在日常的門診診療活動中經(jīng)常被忽略，這也就增加了為早期診斷的難度，但是最近一些研究發(fā)現(xiàn)RDW水平的變化可能有助于活動性肺結(jié)核的診斷。國外Abakay等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，將70例活動性肺結(jié)核患者與50個年齡匹配和性別匹配的健康對照進(jìn)行比較。晚期PTB患者的RDW值比輕度至中度PTB患者更高。RDW水平可以用作炎癥的標(biāo)志物，以幫助臨床管理結(jié)核病患者并確定疾病的嚴(yán)重程度。李小平[30]也進(jìn)行了一項(xiàng)類似的研究，同樣得出RDW值等指標(biāo)可以作為炎癥標(biāo)志物對結(jié)核病進(jìn)行診療評估。Oliveira等[31]發(fā)現(xiàn)住院肺結(jié)核患者的RDW水平明顯升高，其可能與肺結(jié)核患者慢性貧血發(fā)病率較高引起紅細(xì)胞體積大小的變異度增加有關(guān)，同時國內(nèi)韓安成[32]的研究發(fā)現(xiàn)與非活動性肺結(jié)核患者及健康對照患者相比，活動性肺結(jié)核患者的RDW水平明顯升高，可用于區(qū)分肺結(jié)核是否處于活動期。

5 RDW與肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)

PAH是病因及其復(fù)雜，但其病理生理改變相似，包括了肺動脈收縮力增強(qiáng)、原位血栓的形成、內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的重塑和增值。關(guān)于PAH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有3條，即前列環(huán)素通路、一氧化氮通路以及內(nèi)皮素-1通路，目前的靶向藥物也多是針對這3條通路。RDW升高可能與炎癥細(xì)胞因子有關(guān)，炎癥細(xì)胞因子是已知的慢性心力衰竭標(biāo)志物。炎癥細(xì)胞因子似乎在心衰預(yù)后中發(fā)揮作用，也可能影響鐵的代謝和骨髓功能。RDW作為PAH的預(yù)后指標(biāo)優(yōu)于NT-proBNP，這可能是由于RDW值與NT-proBNP的變異性降低所致。Petrauskas等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性橫斷面分析顯示RDW作為生物標(biāo)記物有助于更早的在具有高PAH發(fā)生風(fēng)險的患者中進(jìn)行檢測。Thayer等[34]對RDW進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)RDW增加與肺動脈高壓和心力衰竭均密切相關(guān)，而且血流動力學(xué)和超聲心動圖表型也證實(shí)了這些關(guān)聯(lián)，并強(qiáng)調(diào)與RDW相關(guān)的臨床上最相關(guān)的表型是PAH，這些假說的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了PAH和RDW升高的潛在共同病理生理，在沒有貧血的情況下，RDW水平升高提醒臨床醫(yī)生高度警惕患者潛在的心肺疾病。近期Ulrich等[35]的研究采用孟德爾隨機(jī)方法研究遺傳傾向較高的RDW是否增加了發(fā)生PAH的幾率，結(jié)論表明觀察到的部分RDW與PAH的關(guān)聯(lián)是疾病進(jìn)展的繼發(fā)因素，但是均沒有證據(jù)表明RDW和PAH之間存在因果關(guān)系。姜祥寧等[36]通過對94例慢性肺源性心臟病肺動脈高壓患者的有效隨訪發(fā)現(xiàn)RDW的升高伴隨著肺動脈高壓患者病情的加劇與預(yù)后的惡化。金伶等[37]通過對81例先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓(CHD-PAH)患兒的研究也發(fā)現(xiàn)，RDW在PAH-CHD 患兒中明顯升高，其升高水平與患兒病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。因此RDW水平在成人及兒童PAH患者中均有望用于評估預(yù)后。

6 RDW與其他肺部疾病

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最為常見的腫瘤，最近國外學(xué)者Kiriu等[38]回顧性分析了日本神戶大學(xué)醫(yī)院接受抗PD-1抗體連續(xù)治療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)治療前RDW≥16%患者總生存期明顯縮短，是NSCLC患者預(yù)后不良的指標(biāo)。Bozkaya等[39]回顧性分析了153例晚期NSCLC患者，通過計算血紅蛋白與RDW的比值，發(fā)現(xiàn)RDW及血紅蛋白這兩項(xiàng)可以輕松測量的指標(biāo)可以作為預(yù)測這部分患者的總生存率和無進(jìn)展生存期的重要工具。Ichinose等[40]發(fā)現(xiàn)RDW對于老年NSCLC患者的手術(shù)切除術(shù)有重要預(yù)后意義，回顧性分析992例行根治性切除術(shù)的NSCLC患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高水平RDW(>13.8%)是術(shù)后發(fā)病的獨(dú)立危險因素，對于接受NSCLC切除的老年患者，高RDW與高發(fā)病率和降低生存率顯著相關(guān)，建議老年人考慮手術(shù)時應(yīng)考慮該參數(shù)。國內(nèi)任昆侖等[41]通過對246名非小細(xì)胞肺癌患者的一項(xiàng)研究報告中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TNM分期進(jìn)行分組，NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度越廣泛，其外周血的RDW檢測值越高，其腫瘤分期越后，其外周血的RDW檢測值亦越高，定期檢測NSCLC患者的外周血RDW水平有助于病情變化的監(jiān)測以及為后續(xù)的診療方案提供參考。田鵬鵬等[42]也發(fā)現(xiàn)在NSCLC患者中RDW水平在轉(zhuǎn)移患者中明顯升高，全血RDW水平對于肺癌的轉(zhuǎn)移的程度具有重要評估作用。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS) 是導(dǎo)致猝死的元兇之一，近年來發(fā)病率逐漸增加。早在2012年就有國外學(xué)者對于RDW在OSAS患者中的作用產(chǎn)生了極大的興趣，尤其是基礎(chǔ)患有心血管疾病的這部分OSAS患者，朱盈盈[43]通過對70例OSAHS患者的一項(xiàng)報告中指出，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)越高，OSAHS患者的RDW水平越高，RDW水平與OSAHS患者病情的嚴(yán)重程度具有明顯的相關(guān)性。劉寧等[44]通過對112例住院OSAHS患者的觀察中也有類似發(fā)現(xiàn)，同樣認(rèn)為RDW值升高水平可能是OSAHS病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，其升高機(jī)制研究目前尚未明確，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是OSAHS患者身體長期慢性缺氧，致使體內(nèi)外周血遭遇破壞的紅細(xì)胞的數(shù)量比正常人明顯增多，同時疊加上體內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用結(jié)果，引起了RDW的變化。

7 展望

RDW與肺部疾病的關(guān)系已引起國內(nèi)外學(xué)者的高度重視，通過多項(xiàng)研究分析已證實(shí)RDW在各類肺部疾病中的發(fā)生發(fā)展、診斷評價、病情及預(yù)后評估等方面均具有重要意義。目前RDW升高機(jī)制還需進(jìn)一步研究明確，國內(nèi)外多認(rèn)為是炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及神經(jīng)內(nèi)分泌等導(dǎo)致RDW升高。但RDW在多種肺部疾病中的臨床意義毋庸置疑，臨床醫(yī)師尤其是呼吸內(nèi)科醫(yī)師更應(yīng)關(guān)注肺部疾病患者RDW水平的變化，早期評估患者的病情，更好地為患者進(jìn)行診療及預(yù)后評估。