黃仁燕，樊煒靜，柳國斌

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院中醫(yī)血管外科，上海 201203)

糖尿病足是糖尿病后期嚴重并發(fā)癥之一，糖尿病足患者足部常伴有潰瘍，經久難愈，成為糖尿病患者截肢的主要原因[1,2]。早期促進足部潰瘍愈合能有效防止截肢的發(fā)生[3]。中西醫(yī)結合、內外治結合治療已成為糖尿病足潰瘍推薦治療方案[4，5]。中醫(yī)外治方法眾多，中藥油膏作為中醫(yī)外治中藥物治療之一，其多用于腫瘍、潰瘍，皮膚病糜爛結痂滲液不多者[6]。油膏作為外用制劑，應用于創(chuàng)面，可直接作用于局部病灶,使藥物直達病所，提高藥物利用度的同時縮短藥物起效時間，從而有效提高其臨床療效[7]?，F(xiàn)代醫(yī)家在總結前人醫(yī)者經驗的基礎上結合自身對糖尿病足潰瘍的認識研發(fā)出不同配伍的中藥油膏并應用于臨床，本文通過文獻檢索收集相關油膏的藥物組成并將其錄入中醫(yī)傳承輔助平臺中，借助平臺分析中藥油膏治療糖尿病足潰瘍的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥臨床治療糖尿病足潰瘍以及研發(fā)相關新藥提供一定的數(shù)據參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源與檢索方法

檢索中國知網(CNKI)、萬方數(shù)據服務平臺(WanFang)、維普數(shù)據庫(VIP)中自數(shù)據庫創(chuàng)立至2019年10月9日，中藥油膏治療糖尿病足潰瘍的相關文獻。以“糖尿病足潰瘍”or“脫疽”and“膏”為主題詞進行檢索。

1.2 納入標準

有關中藥油膏治療糖尿病足潰瘍，涉及處方用藥的各種文獻。包括臨床研究、基礎研究、治療體會、專家經驗總結等，文獻中必須有明確的藥物組成。

1.3 排除標準

文獻中涉及藥膏為西藥藥膏；綜述性文獻；科普類文獻；重復發(fā)表的文獻，僅取1篇。

1.4 中藥藥名規(guī)范

參考《中國藥典》中記錄的中藥名稱，對所錄文獻涉及到的中藥名進行統(tǒng)一，如將“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”；將“枯礬”統(tǒng)一為“白礬”；將“樟丹”統(tǒng)一為“鉛丹”。

1.5 方劑錄入與核對

進入中醫(yī)傳承輔助平臺“臨床采集”模塊，將篩選出的95首方劑逐一錄入到系統(tǒng)中，采用雙人錄入模式，一人錄入，一人核對，確保數(shù)據的準確性。

1.6 數(shù)據分析

在“數(shù)據分析”模塊[8]，對錄入的95首方劑進行組方分析。

2結果

2.1 藥物頻次分析

對錄入的95首方劑進行“頻次統(tǒng)計”，共涉及中藥158味，合計出現(xiàn)726次。其中出現(xiàn)頻次≥10次共20味藥，合計出現(xiàn)429次，占總數(shù)的59.09%，見表1。對20味高頻藥物進行歸類分析，其中紫草、煅石膏、金銀花、生地黃、黃柏、黃連屬于清熱類藥物，使用頻次119次；血竭、乳香、沒藥、川芎屬于活血化瘀類藥物，使用頻次89次；當歸、黃芪、甘草屬于補虛類藥物，使用頻次85次；輕粉、爐甘石屬于拔毒生肌類藥物，使用頻次27次；白及、三七屬于止血藥，使用頻次24次；冰片屬于開竅類藥物，使用頻次34次；白芷屬于解表類藥物，使用頻次32次；大黃屬于瀉下類藥物，使用頻次19次。由此可見中藥油膏治療糖尿病足潰瘍用藥以清熱類(6/20)、活血化瘀類(4/20)、補虛類(3/20)較多。見表2。

表1 中藥油膏治療糖尿病足潰瘍高頻應用藥物

表2 高頻藥物歸類情況表

2.2 用藥四氣五味統(tǒng)計

根據統(tǒng)計結果顯示95首方中所用藥物四氣以寒性為主(圖1)，五味以甘、苦、辛為主(圖2)。

圖1 所用藥物四氣所占比重 圖2 所用藥物五味所占比重

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

采用關聯(lián)規(guī)則分析方法，利用平臺“數(shù)據分析”模塊中“組方規(guī)律”功能，設置支持度個數(shù)為19(≥20%)，得到9個高頻藥物組合，其中血竭-紫草出現(xiàn)頻次最高，見表3。對所得藥物組合進行用藥規(guī)則分析，設置置信度為0.70，得到9個關聯(lián)度較高的藥物組合，見表4，關聯(lián)規(guī)則結果可視化網絡如圖3。

表3 中藥油膏治療糖尿病足潰瘍常用藥物組合(支持度≥20%)

表4 處方中藥物關聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.70)

圖3 藥物之間的關聯(lián)性網絡化展示

2.4 基于熵層次聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1基于改進的互信息發(fā)的藥物間關聯(lián)度分析 根據方劑數(shù)量，結合經驗判讀，設置相關度為8，懲罰度為6，進行聚類分析，得到兩兩藥物間的關聯(lián)度，其中關聯(lián)系數(shù)≥0.03的藥對見表5。

表5 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

2.4.2基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出核心組合19組，見表6。

表6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

2.4.3基于無監(jiān)督的層次聚類的新方分析 在核心組合的的基礎上，采用“提取組合”功能得到10組核心組合，見表7。進一步聚類，得到5首新方，見表8，新方網絡圖像如圖4。

表7 層次聚類分析的核心組合

表8 基于層次聚類分析提取的新方

圖4 新方網絡圖Fig 4 Network of new prescriptions.

3 討論

糖尿病足屬于“脫疽”范疇[9，10]。糖尿病足潰瘍分型方式眾多，如《中醫(yī)病證診斷療效標準》[11]中將脫疽分為濕毒蘊阻、經絡阻滯、陽虛血瘀三型?！短悄虿∽銤兊闹嗅t(yī)循證臨床實踐指南》[12]中又將糖尿病足潰瘍分為濕熱毒盛證、血脈瘀阻證、熱毒傷陰證及氣血兩虛證4種證型。另外各大醫(yī)家結合自身對糖尿病足潰瘍的不同見解亦有不同的分型方法。前期我們通過數(shù)據分析發(fā)現(xiàn)糖尿病足分型共18種證型，其中氣陰兩虛型、濕熱壅盛證型、熱毒熾盛型使用頻次最高[13]。這與糖尿病足本虛標實的病機特點相符合,其中本虛主要為氣血陰陽虧虛，標實則多為痰瘀熱毒互結。

本研究共納入方劑95首，共涉及中藥158味，合計出現(xiàn)726次。其中出現(xiàn)頻次≥20次的中藥共20種，合計出現(xiàn)429次，經歸類分析發(fā)現(xiàn)高頻用藥主要歸屬清熱類、活血化瘀類、補虛類三大類，這反映中藥油膏治療糖尿病足潰瘍在治療原則上與糖尿病足的病機相對應，符合辨證施治的用藥特點。其中高頻藥對血竭-紫草使用頻率達28次，藥對中血竭活血化瘀、斂瘡生肌[14]，紫草清熱涼血、活血消腫[15]，此藥對以活血化瘀、清熱解毒為主。另外所有方劑中所用藥物四氣以寒性為主，五味以甘、苦、辛為主，再一次佐證了其清熱解毒、活血化瘀的用藥特點。結合高頻用藥及藥對、藥物的四氣五味，可以得出中藥油膏在治療糖尿病足潰瘍用藥上以清熱解毒、活血化瘀為主。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺的核心組合提取新方功能，提取出的5首新方，其組成與錄入的95首方劑不同。新方1中生地黃、玄參清熱涼血[16，17]；當歸活血止痛[18]；血余炭化瘀生新[19]，全方側重清熱滋陰，輔以化瘀通絡。新方2中當歸、川芎、紅花活血止痛[18,20，21]；紫草清熱解毒[16]；甘草調和諸藥，全方以活血化瘀為主，輔以清熱解毒。新方3中黃柏、黃芩、厚樸清熱燥濕[22-24]；大黃、川芎活血通經[20,25]；薤白行氣導滯[26]，全方側重清熱燥濕，輔以化瘀通絡，適用于濕熱證。新方4中白及、煅石膏斂瘡生肌[27,28]；升藥拔毒除腐生新[29]；郁金行氣化瘀[30]，全方側重祛腐生肌，輔以化瘀通絡。新方5中麝香、地龍活血通經[31，32]；黃連、黃芩清熱燥濕[23,33]；龍骨生肌斂瘡[34]，全方側重活血通絡兼清濕熱，輔以斂瘡生肌。可以看出活血化瘀貫穿于5首新方中，每首新方又各有側重點，這為我們后期根據不同證型研制新藥提供了一定數(shù)據基礎。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺分析中藥藥膏治療糖尿病足潰瘍的用藥規(guī)律，進一步證實了糖尿病足潰瘍病機為本虛標實，在氣血陰陽虧虛的基礎上存在痰瘀熱毒互結的表象，用藥上以清熱解毒、活血化瘀為主。本研究僅對目前應用于糖尿病足潰瘍治療的中藥油膏組方規(guī)律進行了研究，由于納入的文獻中少有提及中藥油膏應用時對應的證型，因此本研究尚未針對不同證型所采用中藥油膏的用藥規(guī)律進行分析。但本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺得到的結果為后期中醫(yī)藥治療糖尿病足潰瘍提供一定的數(shù)據支持，可以推動中藥油膏治療該病的規(guī)范化。另外核心組合與新方為后期研制新的中藥油膏提供了新的線索。