桑婉玥，李紅建

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊830001；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院高血壓科，新疆烏魯木齊830001）

單核細(xì)胞參與的炎癥和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、斑塊破裂和心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的發(fā)生基礎(chǔ)。而高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL）可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的遷移、低密度脂蛋白氧化以及促進(jìn)血管中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞等途徑中和單核細(xì)胞的促炎、促氧化作用，從而表現(xiàn)出抗AS的作用。已有大量研究證實(shí)，單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to HDL cholesterol ratio，MHR）可作為CVD的實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、高預(yù)測(cè)性、反映動(dòng)態(tài)炎癥趨勢(shì)的標(biāo)志物［1］。

1 單核細(xì)胞與高密度脂蛋白在慢性炎癥中的作用

AS的基本病理過(guò)程包括內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激與血管慢性低度炎癥。慢性炎癥不僅是局部反應(yīng)，也是一個(gè)全身性、系統(tǒng)性過(guò)程，隨著炎癥的發(fā)展，炎癥介質(zhì)（例如急性期反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子和粘附分子）會(huì)隨之逐漸升高，單核細(xì)胞是促炎物質(zhì)在AS形成期間的主要來(lái)源，而HDL則直接參與多項(xiàng)AS的抑制進(jìn)程。

單核細(xì)胞密切參與AS斑塊的形成、發(fā)展和破裂等連續(xù)事件。長(zhǎng)期血脂異常等危險(xiǎn)因素使動(dòng)脈內(nèi)膜功能紊亂，低密度脂蛋白進(jìn)入內(nèi)膜并氧化修飾使內(nèi)膜受損，大量單核細(xì)胞與受損血管內(nèi)皮上表達(dá)的黏附分子結(jié)合并遷移到內(nèi)皮下后，成熟為巨噬細(xì)胞，氧化低密度脂蛋白膽固醇并誘導(dǎo)促炎和促氧化細(xì)胞因子釋放于炎癥部位，吸引其他單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)斑塊的形成。此外，在多種與AS相關(guān)的可溶性因子（例如免疫刺激劑、生長(zhǎng)因子、血小板等）影響的循環(huán)衍生活化產(chǎn)物和類(lèi)花生酸蛋白質(zhì)等的影響下，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步導(dǎo)致CVD及其并發(fā)癥的的發(fā)生［2］。

HDL是一種抗AS因子，具有包括膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎等多種生物活性，低水平或受損的HDL介導(dǎo)的膽固醇外流會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞增殖，尤其是單核細(xì)胞增多，從而促進(jìn)AS斑塊的進(jìn)展［3］。HDL可通過(guò)阻止激活p38c和磷酸肌醇-3激酶來(lái)抑制單核細(xì)胞中組織因子的表達(dá)［4］；還可通過(guò)降低F-肌動(dòng)蛋白的含量來(lái)防止單核細(xì)胞聚集并黏附于血管內(nèi)皮，控制其活化及單核祖細(xì)胞的增殖分化［5］，從而有效抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的進(jìn)展。由于單核細(xì)胞和HDL在AS過(guò)程中分別具有明顯的促進(jìn)或抑制作用，將這兩個(gè)指標(biāo)按比例計(jì)算得出的結(jié)果（MHR）較單一指標(biāo)評(píng)價(jià)疾病發(fā)展更有優(yōu)勢(shì)。

2 MHR與原發(fā)性高血壓及靶器官損害的關(guān)系

高血壓病是導(dǎo)致動(dòng)脈彈性受損、左心室肥厚等靶器官損害最主要的疾病之一，包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等在內(nèi)的細(xì)胞成分在高血壓病的發(fā)生和發(fā)展中都起著核心作用。研究表明，與健康受試者相比，MHR在新診斷且未經(jīng)治療的高血壓病患者中明顯增高［6］；MHR水平與主動(dòng)脈僵硬度指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.294），與主動(dòng)脈擴(kuò)張性呈負(fù)相關(guān)（r=-0.281），盡管此研究規(guī)模較小，相關(guān)性不強(qiáng)，但MHR可能是高血壓病患者主動(dòng)脈僵硬度和主動(dòng)脈擴(kuò)張性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高血壓病及其靶器官損害均與血管內(nèi)皮組織的損傷相關(guān)，當(dāng)損傷程度不足以引起相關(guān)組織功能障礙時(shí)，稱(chēng)為無(wú)癥狀靶器官損害。Aydin等［7］對(duì)比了272名已診斷為高血壓病的患者及91名健康志愿者的靶器官損害指標(biāo)，結(jié)果顯示：患高血壓組的平均MHR高于對(duì)照組（4.9±1.7）vs（12.6±5.4），該組的尿白蛋白水平、左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）、頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度（carotid intima media thickness，CIMT）均 與MHR呈 正 相 關(guān)，（r=0.482、0.396、0.486）。且MHR是尿蛋白、LVMI、CIMT及無(wú)癥狀靶器官損害嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，MHR是CIMT、LVMI、尿蛋白水平和尿白蛋白水平增長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。若MHR高于9.06，其對(duì)于預(yù)測(cè)無(wú)癥狀靶器官損害的靈敏度為94.2%，特異性為100%，因此MHR對(duì)于無(wú)癥狀靶器官損害具有很高的預(yù)測(cè)及辨別能力。

3 MHR與冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系

3.1 MHR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD）是AS持續(xù)進(jìn)展累及冠狀動(dòng)脈，使冠脈管腔狹窄或閉塞的結(jié)果，是AS所致器質(zhì)性病變中最常見(jiàn)的類(lèi)型，其發(fā)生基礎(chǔ)也是血管內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)。將MHR與反映機(jī)體慢性炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)C-反應(yīng)蛋白以及SYNTAX評(píng)分結(jié)合，可評(píng)估MHR預(yù)測(cè)CAD進(jìn)展以及動(dòng)態(tài)反應(yīng)炎癥趨勢(shì)的效能。SYNTAX評(píng)分是一項(xiàng)基于患者個(gè)體CAD病情特點(diǎn)的個(gè)性化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越高提示病情可能越嚴(yán)重。一項(xiàng)對(duì)1 229例CAD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，MHR與CAD的負(fù)擔(dān)獨(dú)立相關(guān)，其中MHR與SYNTAX評(píng)分（r=0.371）和C-反應(yīng)蛋白水平（r=0.336）顯著相關(guān)，MHR每升高1 U，SX評(píng)分增高的風(fēng)險(xiǎn)增加8.3%［8］，提示MHR可能為SYNTAX評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且可作為全身性炎癥的強(qiáng)大生物標(biāo)志物。

此外，MHR對(duì)ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）急 性期的斑塊進(jìn)展有重要預(yù)測(cè)作用。研究表明，MHR是STEMI患者院內(nèi)死亡率（HR=3.74，95%CI：1.31～5.95）、5年 死 亡 率（HR=2.048，95%CI：1.225～4.091）、院內(nèi)主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）（HR=1.50、95%CI：1.02～1.99）以 及5年MACE（HR=1.285，95%CI：1.064～1.552）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［5］。MHR還可作為STEMI患者隨訪期間QRS評(píng)分的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=0.390，95%CI：0.252～0.605）［9］，該評(píng)分對(duì)估計(jì)心肌梗死面積以及預(yù)測(cè)STEMI有預(yù)后價(jià)值，因此MHR不僅可有效反映炎癥趨勢(shì)，而且是評(píng)估CAD嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)CAD進(jìn)展的有效指標(biāo)，對(duì)于CAD患者的預(yù)后具有重要意義。但當(dāng)前研究結(jié)果來(lái)看，MHR尚無(wú)法精確提示具體不良結(jié)果的發(fā)生，仍需進(jìn)一步臨床研究加以佐證。

3.2 MHR與PCI術(shù)后支架再狹窄

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）目前是STEMI患者最常見(jiàn)的治療方式，但PCI術(shù)后因血管內(nèi)皮對(duì)支架產(chǎn)生超敏反應(yīng)、斑塊破裂等所引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致內(nèi)膜過(guò)度增生，出現(xiàn)支架再狹窄。盡管支架再狹窄的病理生理是多因素的，但炎癥是該過(guò)程的基石。Ilhan等［10］根據(jù)PCI術(shù)后是否發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，將患者分為兩組并分別觀察兩組中MHR的變化，發(fā)現(xiàn)支架再狹窄組的MHR更高（1.67vs1.47），證明裸金屬支架治療后的STEMI患者發(fā)生支架再狹窄風(fēng)險(xiǎn)與MHR水平升高相關(guān)，MHR最高的患者發(fā)生支架再狹窄風(fēng)險(xiǎn)值是MHR最低患者的1.65倍。兩篇早期不同研究的數(shù)據(jù)同樣支持該結(jié)論，在成功植入裸金屬支架的心絞痛患者中，術(shù)前MHR最高者的再狹窄率（OR=1.45，95%CI：1.06～1.88）［11］高于MHR最低者（OR=1.29，95%CI：1.15～1.49）［12］。因此，術(shù)前MHR可作為支架再狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但目前尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)介紹MHR與STEMI患者藥物洗脫支架植入術(shù)后支架再狹窄的相關(guān)性，且尚無(wú)研究說(shuō)明需要臨床早期干預(yù)的MHR閾值，無(wú)法在臨床上作具體參考。

3.3 MHR與冠脈慢血流/狹窄/擴(kuò)張

冠脈慢血流即在冠狀動(dòng)脈造影時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)冠脈存在明顯病變，但在其遠(yuǎn)端發(fā)生血流灌注延遲的現(xiàn)象，其確切病因尚不清楚，但其氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙在冠脈慢血流發(fā)病機(jī)理中的作用已得到充分證實(shí)。已有研究證明，冠狀動(dòng)脈造影前MHR升高與冠脈慢血流的存在顯著且獨(dú)立相關(guān)（OR=1.24，95%CI：1.230～1.451）［13］，血流動(dòng)力學(xué)顯著病變的患者（分?jǐn)?shù)流量?jī)?chǔ)備值≤0.80的患者）MHR較高，提示MHR在血管造影術(shù)中是冠狀動(dòng)脈狹窄的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［14］。此外，與阻塞性CAD和冠狀動(dòng)脈造影正常的患者相比，孤立的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者M(jìn)HR顯著增高，且冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥越嚴(yán)重，MHR越高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越大［15］，因此較高的MHR水平可能對(duì)冠狀動(dòng)脈血流具有促炎和促氧化作用。

3.4 MHR與心臟X綜合征

心臟X綜合征通常是指患者出現(xiàn)心絞痛或類(lèi)似于心絞痛的癥狀，在運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)或應(yīng)激性心肌灌注顯像術(shù)中可發(fā)現(xiàn)心肌局部缺血。但在冠狀動(dòng)脈造影中無(wú)異常表現(xiàn)的類(lèi)似心絞痛胸痛，病因尚不明確，考慮其可能與內(nèi)皮功能受損和微血管功能障礙相關(guān)。有報(bào)道稱(chēng)與健康對(duì)照組相比，心臟X綜合征患者的MHR顯著升高［16］，提示較高的MHR（OR=1.09，95%CI：1.03～1.16）也可能與心臟X綜合征的發(fā)生相關(guān)，但目前相關(guān)性研究較少，需更多臨床研究驗(yàn)證。

4 MHR與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)由心房電生理紊亂、心肌收縮和結(jié)構(gòu)重塑之間復(fù)雜的相互作用引發(fā)，它的本質(zhì)依然是炎癥部位的促氧化因子聚集。在冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的受試者較未復(fù)發(fā)者M(jìn)HR更高（HR=1.20，95%CI：1.15～1.25），且MHR的增高與房顫復(fù)發(fā)率增加相關(guān)，故MHR可作為房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［17］。此外，鈴木等報(bào)告稱(chēng)單核細(xì)胞與HDL的比率升高也與房顫的發(fā)生有關(guān)（OR=2.057，95%CI：1.301～3.251），但與房顫患者的其他臨床參數(shù)（例如房顫持續(xù)時(shí)間、超聲心動(dòng)圖參數(shù)和左房容量）沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性［18］。然而，另一項(xiàng)研究稱(chēng)，MHR與左心房直徑和心房顫動(dòng)病史持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)心房重構(gòu)嚴(yán)重程度的新型標(biāo)志物［19］。因此，MHR可作為房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但與房顫持續(xù)時(shí)間、左心房直徑等房顫患者其他臨床參數(shù)的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

5 MHR與感染性心內(nèi)膜炎

感染性心內(nèi)膜炎為心內(nèi)膜表面的微生物感染，其主要機(jī)制為病原微生物侵犯心室壁內(nèi)膜、心臟瓣膜及鄰近大動(dòng)脈內(nèi)膜從而誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，死亡率相對(duì)較高，因此找到早期精準(zhǔn)而易得的炎癥標(biāo)志物用于篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者，在治療感染性心內(nèi)膜炎患者時(shí)是必要且迫切的。研究表明，在左心室射血分?jǐn)?shù)正常的感染性心內(nèi)膜炎患者中，高M(jìn)HR與高CRP水平之間存在顯著相關(guān)性（r=0.396），反映出MHR在預(yù)測(cè)全身性炎癥中的價(jià)值，且當(dāng)MHR＞21.3時(shí)，MHR可 作 為 院 內(nèi)（OR=3.98，95%CI：1.91～8.30）和遠(yuǎn)期死亡（HR=2.29，95%CI：1.44～3.64）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡的敏感性為74.4%，特異性為57.6%［20］。因此，由于MHR具有經(jīng)濟(jì)、易得等特性，較傳統(tǒng)的單一炎癥指標(biāo)具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)性，可作為早期感染性心內(nèi)膜炎診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要參考。

6 MHR與代謝綜合征

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一種以肥胖、血壓升高、葡萄糖代謝受損和脂質(zhì)代謝異常為特征的疾病，盡管其病因尚未完全明確，但這些代謝參數(shù)的改變和相互作用均可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和慢性全身性炎癥等，如：內(nèi)臟脂肪過(guò)多和脂肪細(xì)胞肥大會(huì)刺激促炎細(xì)胞因子的分泌，從而導(dǎo)致慢性全身性輕度炎癥，這種病理生理狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和β細(xì)胞功能以及CV事件，從而導(dǎo)致AS以及由于AS進(jìn)展所引起的心血管疾病。因此，患有MetS的人群較普通人群患CVD的風(fēng)險(xiǎn)更高，且全因死亡率較正常人群增加1.5倍。研究顯示，較健康對(duì)照組，MetS患 者 的MHR顯 著 增 高（13.15±6.07）vs（9.74±5.24），且MHR不僅是MetS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（95%CI：0.721-0.945），且與MetS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r＝429，P＜0.000 1）［21］。

7 展望

目前MHR被認(rèn)為是反映炎癥狀態(tài)的一種新型標(biāo)志物，其與全身性炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，被認(rèn)為是可以預(yù)測(cè)CVD發(fā)展及預(yù)后的標(biāo)志物。MHR不僅具有實(shí)用、高預(yù)測(cè)性、非侵入方式獲取等特點(diǎn)，且具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)，這對(duì)于不同人群CVD等的早期預(yù)防，降低人群CVD患病率及死亡率均有益處。MHR水平升高不僅與不良預(yù)后相關(guān)，并且預(yù)示著更嚴(yán)重的疾病。但該指標(biāo)缺乏疾病特異性，且尚無(wú)研究說(shuō)明其在各類(lèi)CVD中需要早期臨床干預(yù)的具體閾值，因此僅可作為篩查指標(biāo)在臨床中使用。綜上，在臨床中可將MHR作為參考，用于評(píng)估CVD的預(yù)后并對(duì)可能發(fā)生的不良心血管事件進(jìn)行早期干預(yù)。