高松林，黃木圣，林星陽，范春嬌，張曉梅，黃貴華，2

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧530023）

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是指胃、十二指腸部位內(nèi)容物反流到食管并導致食管組織損害，而出現(xiàn)反酸、燒心、胸骨后不適等表現(xiàn)的一種常見疾?。?］。西醫(yī)認為RE主要是由抗反流屏障結構的破壞和食道緩沖、清除回流物的能力降低而引起的，其危險因素包括高齡，男性，肥胖和吸煙等，內(nèi)鏡下粘膜破裂是RE最可靠的證據(jù)［2-4］。西醫(yī)治療方法重點在于使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）減少胃酸的產(chǎn)生，臨時療效尚可，但常引起腹痛，腹瀉和頭痛等不良反應，長期使用潛在的不良反應還包括增加骨折、肺炎、腸道（艱難梭菌為主）感染、低鎂血癥、維生素B12缺乏癥、慢性腎臟病和癡呆的風險等，且PPI耐藥的RE一直在增加［5-7］。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的迅速發(fā)展，近年在診治RE積累了大量臨床經(jīng)驗，根據(jù)其病性質(zhì)特點，該病歸屬于祖國醫(yī)學中“嘈雜”、“吐酸”、“胸痹”和“嘔吐”等范疇［8］。RE的主要病機是脾胃虛弱，胃氣上逆，旋覆代赭湯含有益氣和胃、降逆化痰之功，其在病機上與RE的中醫(yī)病機相符合，是治療中虛氣逆證的經(jīng)典方劑。本文從中醫(yī)單方治療、中醫(yī)合方治療、中西藥聯(lián)合治療、中醫(yī)結合其它相關治療、本方劑調(diào)節(jié)機體微觀研究等方面進行綜述，旨在為進一步提高防治RE的研究提供參考。

1 中醫(yī)單方治療

旋覆代赭湯源自張仲景《傷寒論》：“傷寒發(fā)汗，若吐若下，解后心下痞硬，噫氣不除者，旋覆代赭湯主之?！保?］原方為治療痰氣痞證所設，現(xiàn)能廣泛適用于臨床，特別對于氣機升降失常類疾病，療效頗佳［10］?，F(xiàn)代臨床許多期刊報道其加減治療RE，療效確切、效果頗佳，勝過單純西藥治療。嚴滿等［11］研究示旋覆代赭湯加減對比奧美拉唑治療肝胃郁熱型RE，其中醫(yī)證候療效有效率（93.33%）高于對照組（80.0%），在安全性指標、臨床癥狀積分和胃鏡療效方面都優(yōu)于對照組（P<0.05），能夠更好地緩解肝胃郁熱型RE患者的臨床癥狀。吳振華等［12］研究示旋覆代赭湯加減對比奧美拉唑鎂腸溶片治療胃陰不足型RE，能明顯改善燒心，噯氣，食物反流癥狀，胃鏡療效有效率83%，治療效果頗佳。杜昕等［13］研究示旋覆代赭湯加減對比奧美拉唑和多潘立酮治療RE，治療組復發(fā)率為3.33%，顯著低于對照組的30.00%（P<0.05），病理學有效率66.67%，且臨床癥狀學、胃鏡食管黏膜改變顯著優(yōu)于對照組，療效顯著，值得臨床推廣。丘文丹［14］研究示旋覆代赭湯對比艾司奧美拉唑聯(lián)合鋁碳酸鎂片、莫沙必利治RE，治療組胃鏡下食管黏膜變化、中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，療效確切。張賢良等［15］研究示旋覆代赭湯對比奧美拉唑配合嗎丁啉，治療組有效率為96.4%，值得在臨床上推廣與應用。基本方示旋覆花（包煎）10 g，代赭石（先煎）20 g，制半夏10 g，炙甘草6 g，烏賊骨15 g，煅瓦楞子15 g，吳茱萸9 g，黃連6 g，28劑，1劑/d。由此可見，西醫(yī)治療本病以PPI聯(lián)合促胃腸動力藥或胃黏膜保護劑為主，起效明顯，但是不能從本質(zhì)上解決胃、十二指腸部位內(nèi)容物的反流問題，復發(fā)率高，長期使用費用昂貴，不良反應多。而經(jīng)方治療RE從整體上調(diào)節(jié)人體氣機升降，對于控制癥狀、降低復發(fā)率和提高遠期療效顯著。大量臨床實踐證明本方用于治療RE療效明確，通過辨證為中虛氣逆或者確診為RE，均可考慮以此方為基礎方加減化裁。

2 中醫(yī)合方治療

中醫(yī)治療疾病是在整體觀念和辨證論治的原則上進行，治療手段靈活，對于病情復雜者，可以考慮合方化裁。張仲景在《傷寒論·辨少陽病脈證并治》96條中說“傷寒五六日，中風，往來寒熱，胸肋苦滿……小柴胡湯主之”，其病機為邪犯少陽，經(jīng)氣不利，木郁土虛，脾胃氣機升降失調(diào)，這與RE的病機有相通之處［16］。左金丸是朱震亨所創(chuàng)，并記載于《丹溪心法》，治療肝火旺、橫逆犯胃所導致的脅痛、嘔吐、吞酸等，符合RE的臨床癥狀。半夏瀉心湯源于自張機所撰的《傷寒雜病論》，具有調(diào)節(jié)胃腸運動、抗炎、保護胃黏膜等作用［17］。香砂六君子湯載于《古今名醫(yī)方論》，在促進胃排空、保護胃黏膜及抗消化道黏膜炎癥等方面有較好的作用。張金瑞［18］研究示在小柴胡湯治療的基礎上聯(lián)合旋覆代赭湯治療肝胃郁熱證RE患者，一方面可以顯著降低藥物治療和癥狀改善時間，另一方面能夠提高臨床治療效果，二者可起到相互促進和補充的作用，提高益氣和胃、降逆化痰的療效。郭陽青［19］研究示旋覆代赭湯聯(lián)合左金丸治療肝胃郁熱型RE在不良反應、6個月內(nèi)復發(fā)情況和臨床療效方面均優(yōu)于西藥組（枸櫞酸莫沙必利片合奧美拉唑腸溶膠囊）。郭金偉等［20］研究示旋覆代赭湯合半夏瀉心湯治療RE改善中醫(yī)癥狀積分和有效率均優(yōu)于西藥（奧美拉唑）。賈廣林［21］研究示旋覆代赭湯聯(lián)合加味香砂六君子湯治療RE患者對比多潘立酮片，可顯著提升治療效果，縮短治療進程，加快患者康復，值得臨床推廣?？梢姡絼┞?lián)合使用治療RE，可以起到協(xié)同作用，縮短療程，臨床效果頗佳，《傷寒雜病論》的經(jīng)方合方治療疑難雜癥的思想值得臨床推廣。

3 中西藥聯(lián)合治療

中西醫(yī)治療疾病各具特色，二者相結合是當前醫(yī)學發(fā)展的潮流。曹慧珍等［22］研究研究示旋覆代赭湯聯(lián)合奧美拉唑腸溶膠囊治療48例RE患者對比純西藥組，治療組食管上下括約肌壓力、食管體部遠端收縮積分、生活質(zhì)量評分、癥狀和內(nèi)鏡總有效率均高于西藥組，食管酸反流次數(shù)、復發(fā)率和中醫(yī)證候評分均低于西藥組，其西藥組中復發(fā)率為實驗組4倍以上，表明旋覆代赭湯聯(lián)合奧美拉唑對RE療效超過純西藥治療，能顯著改善患者酸反流，提高食管動力和生活質(zhì)量，降低復發(fā)率。楊淑娟等［23］研究示在西醫(yī)治療基礎上，加用旋覆代赭湯加味對比單純的西醫(yī)治療（奧美拉唑腸溶片加多潘立酮片），臨床癥狀和胃鏡下食管炎癥療效有效率顯著高于對照組（P<0.01），可改善臨床癥狀，增強療效，且能提高血清胃動素（MTL）和胃泌素（GAS）水平。張?zhí)祆`［24］研究示旋覆代赭湯聯(lián)合西藥治療RE，未見不良反應，總體有效率、臨床療效優(yōu)于僅采用傳統(tǒng)西藥（馬來酸曲美布汀分散片、蘭索拉唑腸溶片）。李芳等［25］研究示旋覆代赭湯聯(lián)合泮托拉唑對比莫沙必利聯(lián)合泮托拉唑治療脾虛濕阻證型重度RE患者，胃鏡療效和半年后復發(fā)率優(yōu)于對照組，可明顯減少該病的復發(fā)率。韓露［26］研究示在治療RE患者的過程中，雷貝拉唑聯(lián)合旋覆代赭湯對RE患者治療有效率高達97.5%，是治療RE的理想選擇。目前在RE的治療中，本方常聯(lián)合奧美拉唑腸、蘭索拉唑、多潘立酮片、莫沙必利、馬來酸曲美布汀分散片等西藥。中醫(yī)治療此病毒副作用小，療效佳，但在辨證方面精準度欠佳；西醫(yī)治療此病治療方式和作用靶點明確、見效快但復發(fā)率較高，長期使用不良反應多。中西醫(yī)結合治療具有協(xié)同作用，既能夠更快地緩解癥狀，提高療效，又能夠減少復發(fā)率和不良反應，從而改善RE患者的生活質(zhì)量，但是目前仍然缺乏統(tǒng)一的診斷和用藥標準，值得進一步探索。

4 其他相關治療

方藥是中醫(yī)診治疾病的主要特色，通過藥物偏性調(diào)節(jié)陰陽平衡來驅邪治病，在使用方藥的基礎上，人們亦在研究其他的方法來應對疾病。針刺通過對體表腧穴的刺激作用，促進臟腑功能協(xié)調(diào)，達到防治疾病的目的，研究證實其能夠激活膽堿能抗炎通路起到抗炎效果［27］。朱志強等［28］研究示針刺加中藥方（旋覆代赭湯合左金丸加減）治療RE對比治療前后，內(nèi)鏡積分和RQD積分顯著下降，總有效率95.7%，且復發(fā)率低、不良反應少，可達到標本同治的療效。穴位選擇示主穴：鳩尾、天突；配穴（雙側）：近部取穴選則梁門、中脘，遠部取穴選擇內(nèi)關、足三里和太沖，1次/d，留針30 min，每周治療5 d，共治療8周。王佳薇等［29］研究示運用中藥（旋覆代赭湯）、西藥、中藥配合激光技術治療的這3種方式均可以調(diào)節(jié)患者體內(nèi)白細胞介素（IL）-4和IL-17含量的變化，其中采用中藥配合激光技術療法作用尤為顯著，使IL-17和IL-4及Th1/Th2細胞因子之間達到動態(tài)平衡，從而減少炎癥反應。丁沛等［30］示在內(nèi)服方藥的基礎上，結合背俞穴藥酒按摩、耳穴壓丸、穴位外敷等療法能發(fā)揮更好的治療作用。對于RE，人們探索從多個角度治療，若能根據(jù)具體病情，靈活選用和結合其他合適的治療方法，往往能助于本方發(fā)揮更好的療效。

5 調(diào)節(jié)機體微觀研究

隨著中醫(yī)藥事業(yè)現(xiàn)代化的快速發(fā)展，我國學者針對旋覆代赭湯治療RE開展了多層次的動物微觀研究，取得了豐富的研究成果。其中與RE相關的研究有腦腸肽、食管下括約?。↙ES）鈣通道、信號通路、能量代謝等，這些靶點的發(fā)現(xiàn)可能有助于探索RE的關鍵治療機制。

5.1 腦腸肽

腦腸肽是由胃腸道內(nèi)分泌細胞分泌的一種小分子肽類物質(zhì)，在腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）、胃腸道效應細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）之間傳遞，對調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺、運動和分泌中起著重要作用［31］。張俊杰等［32］研究示旋覆代赭湯全方通過減少血管活性腸肽（VIP）的表達和抑制一氧化氮合酶（NOS2）活性，共同減少抑制性肽能神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）合成，同時增加食管黏膜興奮性肽能神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)（SP）表達，協(xié)同增強非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)的興奮性，改善LES運動功能，從而抑制胃、十二指腸內(nèi)容物的反流和促進黏膜的修復，來防治RE。崔含等［33］研究示旋覆代赭湯可能是通過提高血清促甲狀腺激素（TSH）和游離甲狀腺激素（FT4）濃度，繼而增強新陳代謝，加強食管肌條的收縮活動，提高消化道蠕動功能，來改善RE模型大鼠松弛的LES，促進胃排空，改善反流癥狀。黃棪等［34］研究示旋覆代赭湯促使食管平滑肌收縮，從而減輕反流可能是通過增加5-羥色胺4受體（5-HT4R）的表達，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），促進環(huán)磷酸腺苷（cAMP）釋放，從而激活電壓敏感性鈣通道，最終升高胞內(nèi)Ca2+濃度。這些研究證明旋覆代赭湯可以通過VIP、TSH、FT4和5-HT4R等腦腸肽調(diào)節(jié)胃腸運動，從而減輕反流以防治RE。

5.2 LES鈣通道

張俊杰等［35］研究示旋覆代赭湯方可以通過激活磷脂酶C（PLC），開放三磷酸肌醇受體（IP3R）孔道，恢復受體操縱性鈣通道（ROCC），來調(diào)節(jié)胞漿中的鈣離子濃度，提高食管下括約?。↙ES）環(huán)行肌張力，從而改善一過性食管下括約肌松弛。張俊杰等［36］研究示旋覆代赭湯可以通過調(diào)控L型鈣通道功能，提高LES環(huán)行肌張力，從而治療酸和膽汁混合灌注造成的的RE模型家兔，拆方研究中以甘升組（人參、大棗、炙甘草）作用顯著?？梢姡泊鳒軌蛲ㄟ^調(diào)節(jié)ROCC和L型鈣通道功能，維持鈣離子的動態(tài)平衡，從而防治RE。

5.3 信號通路

黃棪等［37］研究示旋覆代赭湯可以通過膽堿能抗炎通路（CAP）改善RE大鼠食管黏膜炎癥，使食管組織中促炎因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1β、IL-6含量降低，對抑炎因子IL-10無影響。柳媛等［38］研究示旋覆代赭湯能降低半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-1、炎癥小體蛋白組分NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）的表達，下調(diào)IL-1β水平，體現(xiàn)本方可能抑制NLRP3/Caspase-1通路的活化，從而抑制炎癥反應，減輕黏膜損傷。劉亞婷等［39］研究示旋覆代赭湯能夠降低Toll樣受體4（TLR4）和核因子κB（NF-κB）的表達，從而抑制LPS/TLR4/NF-κB信號通路激活，減輕RE模型大鼠食管黏膜的損傷，促進食管黏膜的修復。由此可見，旋覆代赭湯可以通過炎癥相關信號通路，調(diào)節(jié)炎癥因子間的平衡，從而緩解炎癥反應，降低黏膜損傷。

5.4 能量代謝

旋覆代赭湯通過穩(wěn)定食管黏膜組織線粒體膜電位、降低腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）含量和線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCP2）表達、提高線粒體中琥珀酸脫氫酶（SDH）和腺苷酸轉運體（ANT）的活性，增強線粒體能量代謝功能，改善炎癥和食管括約肌舒縮功能，促進黏膜修復［40-44］。苗嘉萌等［45］研究示旋覆代赭湯能增強模型大鼠血漿Ca2+?Mg2+?ATP酶和Na+?K+?ATP酶的活性，調(diào)節(jié)能量代謝，改善模型大鼠食管黏膜組織形態(tài)學病變。

6 小結

RE是一種慢性難治性常見疾病，發(fā)病機制復雜，治療不及時有誘發(fā)癌變可能［46］。西醫(yī)治療以PPI聯(lián)合促胃腸動力藥或胃黏膜保護劑為主，起效明顯，但復發(fā)率高，長期使用不良反應多。旋覆代赭湯應用于防治RE效果顯著，與RE脾胃虛弱，胃氣上逆的基本病機相符合，體現(xiàn)了治病求本的思想。本方常采用加減、合方和聯(lián)合西藥的方式治療RE，臨床療效顯著，除此之外還可以配合針灸、激光、耳穴壓丸等以達到更好的療效。本病未來治療追求的是一種療效準確、迅速的最佳治療方案，但是目前仍然缺乏統(tǒng)一的診斷和用藥標準，仍需深入研究。從調(diào)節(jié)機體微觀角度看，本方可調(diào)節(jié)腦腸肽、LES鈣通道、信號通路、能量代謝等而達到治療目的，這些微觀環(huán)境的改變可能影響著RE的關鍵發(fā)病機制，或許能為新藥的研發(fā)和其他藥物治療RE提供啟發(fā)，但是具體的機制還需要繼續(xù)進一步探討。