張子龍，沈 鑫，何林龍，王 釗，高方明，李國(guó)慶

（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆烏魯木齊830001）

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成為全球心臟病患者主要的死亡原因，造成了患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）提高了STEMI患者的生存率，降低了疾病死亡率、全因死亡率和復(fù)發(fā)性心肌梗死的發(fā)生率［2］。目前，GRACE評(píng)分被多項(xiàng)指南推薦為STEMI早期危險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)STEMI患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后均有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值［3］。

在我國(guó)，一半以上的STEMI患者為60歲以上的老年患者。老年STEMI患者較年輕STEMI患者更易發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）［4］。因 此，針 對(duì)PCI術(shù)后的老年STEMI患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)因素的識(shí)別與干預(yù)，有助于降低高?；颊進(jìn)ACEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］。目前尚無特定的預(yù)測(cè)模型來評(píng)估老年STE?MI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACEs的中遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)［6］。因此，本研究試圖建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型來評(píng)估接受了PCI治療的老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 患者選擇

本研究為一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，所有流程獲得新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將2007年1月～2016年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受PCI治療的老年STEMI患者納入本研究。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡≥60歲；（2）符合STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（3）基線資料、住院信息完整；（4）已從患者或其法定代表人處獲得書面知情同意。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）心臟瓣膜病、惡性腫瘤、慢性風(fēng)濕免疫性疾病、嚴(yán)重的肝功能不全和終末期腎病；（2）患者年齡<60歲；（3）基線資料、住院信息不完整；（4）不符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)中收集了所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、體重、基本生命體征（靜息血壓與心率等）、既往史（心肌梗死、高血壓、慢性腎臟病、房顫、糖尿病、高脂血癥、PCI/CABG史、吸煙史等）、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查（入院時(shí)hs-CRP水平、入院時(shí)血肌酐水平、D-二聚體的峰值水平、TnI的峰值水平）和出院用藥方案（他汀、阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷、ACEI/ARB、β受體阻滯劑）。

主要研究終點(diǎn)事件MACEs的定義為心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常和再次緊急冠脈血運(yùn)重建等［8］。采用單盲法評(píng)價(jià)客觀終點(diǎn)指標(biāo)。GRACE評(píng)分分為：高危組（GRACE評(píng)分>140分）、中危組（108分

1.3 隨訪流程

出院后至少隨訪3年。通過電話回訪和健康檔案的查閱，確認(rèn)入組患者的健康狀況。負(fù)責(zé)隨訪的醫(yī)生需從醫(yī)院醫(yī)療記錄、實(shí)驗(yàn)室報(bào)告和死亡病例的臨床記錄中確定并提取主要終點(diǎn)事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用R軟件（3.5.3版）及相關(guān)程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并使用t檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量采用計(jì)數(shù)和百分比表示，并根據(jù)需要使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。按照隨機(jī)數(shù)字列表，將全部入組本隊(duì)列的患者分為建模隊(duì)列（75%）與驗(yàn)證隊(duì)列（25%）。在建模隊(duì)列中，采用LASSO回歸法排除可能存在過度擬合的變量，初步篩選預(yù)測(cè)MACEs的候選變量［10］。通過多因素Cox回歸分析，對(duì)LASSO回歸法預(yù)先篩選出的變量進(jìn)行結(jié)局事件的多因素分析，并針對(duì)接受了PCI治療的老年STEMI患者構(gòu)建一個(gè)新的中遠(yuǎn)期MACEs風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。通過判別和校準(zhǔn)來評(píng)估列線圖的有效性。采用ROC曲線下面積AUC值評(píng)估該模型的分辨能力。采用Delong檢驗(yàn)法比較不同ROC曲線的性能。通過Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)與校準(zhǔn)曲線圖評(píng)價(jià)該預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度［11］。P值<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本隊(duì)列研究的臨床特征

本研究中2007年1月～2016年12月間共納入1 745例患者，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法按照75%與25%的比例將全部患者分為建模隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列，其中建模隊(duì)列為1 309例患者，驗(yàn)證隊(duì)列為436例患者。建模隊(duì)列中有209例（16.0%）老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs，而驗(yàn)證隊(duì)列中有70例（16.1%）老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs。在建模與驗(yàn)證兩個(gè)隊(duì)列中，老年STEMI患者3年內(nèi)MACEs的發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列之間的基線資料見表1。

表1 建模隊(duì)列患者與驗(yàn)證隊(duì)列患者的基線資料Tab 1 Baseline data of the modeling cohort and the valida?tion cohort

2.2 LASSO回歸結(jié)果

在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征等方面，本研究中共納入了21個(gè)潛在的預(yù)測(cè)因素。利用LASSO回歸方法進(jìn)行潛在預(yù)測(cè)因子篩選，最終獲得6個(gè)非零特征。見圖1。這些非零特征包括：年齡、糖尿病病史、心房顫動(dòng)病史、心功能分級(jí)、冠脈造影結(jié)果和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。

2.3 多因素Cox回歸分析結(jié)果

多因素Cox回歸分析結(jié)果示，年齡、糖尿病病史、心房顫動(dòng)病史、心功能分級(jí)、冠脈造影結(jié)果和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均是老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2。

表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果（建模隊(duì)列）Tab 2 Results of multivariate Cox regression analysis（the modeling cohort）

圖1 利用LASSO回歸法進(jìn)行潛在預(yù)測(cè)因子篩選Fig 1 LASSO regression to screen potential predictors

2.4 老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測(cè)模型

根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果，繪制出預(yù)測(cè)老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的列線圖模型。見圖2。

圖2 老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測(cè)模型Fig 2 Predictive model of MACEs in elderly STEMI patients within 3 years

2.5 列線圖模型預(yù)測(cè)性能分析與比較

在建模隊(duì)列中，僅使用GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的AUC值為0.738（95%CI：0.700～0.776）；而采用基于GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分所構(gòu)建的列線圖模型AUC值 為0.890（95%CI：0.856～0.924），Delong檢驗(yàn)結(jié)果示兩AUC值之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖3。在驗(yàn)證隊(duì)列中，僅使用GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的AUC值為0.744（95%CI：0.703～0.785）；而采用基于GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分所構(gòu)建的列線圖模型AUC值為0.861（95%CI：0.830～0.957），Delong檢驗(yàn)結(jié)果示兩AUC值之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖4。

圖3 建模隊(duì)列中GRACE評(píng)分與列線圖模型的ROC曲線Fig 3 ROC cur ve of GRACE score and nomogr am model in the modeling cohor t

圖4 驗(yàn)證隊(duì)列中GRACE評(píng)分與列線圖模型的ROC曲線Fig 4 ROC curve of GRACE score and nomogram model in the validation cohort

2.6 Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)與校準(zhǔn)圖

上述結(jié)果已表明GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分所構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)性能顯著好于僅采用GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，為進(jìn)一步檢驗(yàn)列線圖模型的預(yù)測(cè)穩(wěn)定性，故采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)并繪制校準(zhǔn)圖。基于根據(jù)建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的校準(zhǔn)圖顯示，該預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線均極為接近。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果提示預(yù)測(cè)情況與實(shí)際情況不存在較大誤差：建模隊(duì)列（P=0.234）、驗(yàn)證隊(duì)列（P=0.127）。見圖5。

圖5 列線圖模型預(yù)測(cè)老年STEMI患者3年內(nèi)MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)曲線Fig 5 The calibration curve of the nomogram model for predicting the risk of MACEs in elderly STEMI patients within 3 years

3 討論

STEMI是一種在老年人中極其常見的致死性疾病，給患者、家屬和社會(huì)造成了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此對(duì)該疾病預(yù)后的早期評(píng)估尤其重要［12］。本研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了1個(gè)簡(jiǎn)單、易用的列線圖模型預(yù)測(cè)接受PCI治療的老年STEMI患者3年內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該預(yù)測(cè)模型是基于1 745例接受了PCI治療的老年STEMI患者入院及隨訪信息所構(gòu)建的，并且在驗(yàn)證隊(duì)列中被證實(shí)具有良好的鑒別性能和校準(zhǔn)能力。所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型中包括了指南中推薦的GRACE評(píng)分、臨床基線資料年齡與心功能分級(jí)、既往的病史（糖尿病病史、心房顫動(dòng)病史）以及患者的冠脈造影結(jié)果。上述的6個(gè)變量：年齡、糖尿病病史、心房顫動(dòng)病史、心功能分級(jí)、冠脈造影結(jié)果和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可作為主要預(yù)測(cè)因子。這些預(yù)測(cè)因子很容易在入院初期通過病史采集、血清生化測(cè)量與急診冠脈造影結(jié)果獲得，便于臨床使用與評(píng)估早期的主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。列線圖可以通過圖形化方式將數(shù)學(xué)公式呈現(xiàn)出來，通過對(duì)每個(gè)變量的對(duì)應(yīng)點(diǎn)進(jìn)行求和可計(jì)算出終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［13］。由于直觀、簡(jiǎn)單的特性，列線圖模型被廣泛用于預(yù)測(cè)和評(píng)估患者的終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。同時(shí)，臨床醫(yī)生也可以借助列線圖快速、簡(jiǎn)便地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以識(shí)別接受了PCI治療的老年STEMI患者3年內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低。研究人員遵循嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，使所有患者的住院流程合理簡(jiǎn)化，具有可比性。該模型包含了常規(guī)臨床數(shù)據(jù)、血清常規(guī)生化檢查、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果以及臨床評(píng)估中常見的其他相關(guān)臨床參數(shù)在內(nèi)的變量。綜上，本研究中所提出的列線圖模型可作為臨床實(shí)踐中一個(gè)具有應(yīng)用價(jià)值的工具，為接受了PCI治療的老年STEMI患者提供長(zhǎng)達(dá)3年的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)咨詢，并為高發(fā)生率和死亡率患者提供早期預(yù)防性的治療指導(dǎo)措施。

對(duì)本研究中所提出的新型列線圖預(yù)測(cè)模型和傳統(tǒng)的GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型進(jìn)行了預(yù)測(cè)性能的比較研究，以評(píng)價(jià)預(yù)防性治療策略的效果。結(jié)果表明，新型列線圖預(yù)測(cè)模型具有更好的預(yù)測(cè)效果，更適合于接受了PCI治療的老年STEMI患者。然而，這項(xiàng)研究有幾個(gè)潛在的局限性，主要是由本回顧性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)所造成的。首先，模型未納入到一些新的評(píng)估老年STEMI患者預(yù)后的影像學(xué)指標(biāo)（如：三維超聲心動(dòng)圖［15］）與生物標(biāo)志物（如半乳糖凝集素-3［16］、外周血髓過氧化物酶［17］、血清血管生成素Ⅱ［18］、組織激肽釋放酶1［18］、生長(zhǎng)分化因子15［19］和可溶性 致瘤抑制因子2［20］等指標(biāo)）；其次，本研究?jī)H以我院心血管內(nèi)科中心的病人為研究對(duì)象，還需要進(jìn)一步在多中心、樣本量更大的外部隊(duì)列中對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證和改進(jìn)；第三，冠脈造影檢查并不是所有STEMI患者能接受的常規(guī)治療［21］。因此，包含冠脈造影檢查可能會(huì)增加信息缺失和無法計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的可能性；第四，本隊(duì)列研究中的患者已經(jīng)入組了很長(zhǎng)一段時(shí)間，由于介入技術(shù)的改進(jìn)和藥物治療的進(jìn)展，這可能會(huì)產(chǎn)生混淆效應(yīng)［22］；最后，病情進(jìn)展過程中的某些變量，特別是生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，可能會(huì)導(dǎo)致重要臨床信息的變化，影響最終的預(yù)后評(píng)估［23］。因此，如何將變量的動(dòng)態(tài)變化整合到模型中還需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，本研究基于單中心、回顧性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，構(gòu)建并驗(yàn)證了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，用于根據(jù)所有接受了PCI治療的老年STEMI患者的臨床參數(shù)來估計(jì)其3年內(nèi)發(fā)生MACEs的風(fēng)險(xiǎn)。該列線圖的應(yīng)用有助于制定接受了PCI治療的老年STEMI患者的個(gè)體化治療方案。然而，與所有新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型一樣，在不同的環(huán)境下，包括不同的地理位置和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，該模型仍需要進(jìn)一步的獨(dú)立評(píng)估，以指導(dǎo)臨床管理和實(shí)踐中的應(yīng)用。