蔣繼澤 ，倪睿涵，楚蘭

據(jù)全球疾病負擔報告(global burden of disease,GBD)和《中國腦卒中防治報告2019》顯示[1-2]，隨著社會人口老齡化進程加快和人們生活方式的轉(zhuǎn)變，中國腦卒中發(fā)病率逐年上升，其中約80%以上為缺血性卒中。除高血壓、糖尿病、房顫等疾病危險因素外[3]，酒精攝入也是與卒中發(fā)病相關的前十位可控危險因素之一[4]。

長期以來，酒精攝入量的多少與卒中發(fā)病之間的關系一直受到研究者們的關注。全球各地健康指南中建議的飲酒量標準也存在著很大的差異。Kalinowski等[5]的研究比較了37個國家的飲酒量標準發(fā)現(xiàn)，女性飲酒者每日飲酒量從10～42 g不等，男性飲酒者每日飲酒量從10～56 g不等。世界衛(wèi)生組織建議的低風險飲酒標準為男性和女性每天不要超過2個標準杯(一個標準杯=10g純酒精)。美國國家酒精濫用與酒精中毒研究所則定義[6]：輕至中度(適度)的酒精攝入量是女性1杯/d、男性2杯/d(1杯=14 g純酒精，12液盎司的5%酒精含量的普通啤酒，5液盎司的12%酒精含量的葡萄酒，或1.5液盎司的40%酒精含量的蒸餾酒)，女性每日飲酒超過3杯、男性超過4杯即為大量飲酒。在《中國居民膳食指南2016》中，對飲酒量沒有進行具體的定義，僅建議[7]男性不超過25g/d，女性不超過15g/d。而《中國腦血管病一級預防指南2019》中建議：男性不超過25g/d，女性不超過12.5g/d[8]。目前在飲酒標準認識上存在的顯著差異，可能反映了現(xiàn)有研究對可能有益的最低飲酒量與疾病和死亡風險關系研究的模糊性以及對飲酒后果的不確定性。

既往多個研究認為，大量飲酒與腦卒中的發(fā)生密切相關，而輕-中度飲酒可能通過一定的血管保護作用降低腦卒中的發(fā)生風險。然而亦有研究者認為，飲酒作為一種不良生活方式，無論量的多少都對腦卒中的發(fā)生有著不利影響。這種有關輕-中度飲酒與卒中發(fā)病風險關系的爭議一直都存在，本文將對二者關系的研究現(xiàn)狀作一綜述，通過對比相關結(jié)論和研究方法，找出存在差異的可能原因，旨在為今后相關研究的開展提供更為清晰的思路。

1 飲酒與卒中的關系

在一項關于中國男性人群的前瞻性隊列研究中，與少量飲酒者相比，大量飲酒者卒中發(fā)病風險將增加22%[9]。另外一項納入35個觀察性研究的Meta分析顯示，與輕-中度飲酒者相比，每日酒精攝入量大于60g的人群，卒中風險將增加64%[10]。Larsson等[11]認為，重度飲酒與所有類型卒中風險增加有關，且與出血性卒中的關聯(lián)比缺血性卒中更強。在大量飲酒(或酗酒)與卒中的關系上，所有的研究都具有較為統(tǒng)一的結(jié)論：大量飲酒是卒中發(fā)病風險增加的危險因素，幾乎呈線性的劑量-反應關系。其潛在的機制可能與過多酒精攝入后，引起血壓變異性增加有關[12]，血壓增高的原因與飲酒后血漿皮質(zhì)醇，腎素血管加壓素水平的升高及腎上腺素神經(jīng)活動加強有關。并導致高凝狀態(tài)、減少腦血流量以及增加心房顫動風險，從而導致卒中風險增加[8]，這也可能是酗酒人群更容易發(fā)生出血性卒中的原因之一。

而在輕-中度飲酒與卒中的關系上，有研究認為前者可能是后者的保護性因素。一項針對21 860名男性的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，輕-中度飲酒與男性卒中風險降低有關，即每周飲酒1次的男性發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中或出血性卒中的風險最低[13]。另一份針對85 000名基線時沒有心血管疾病史的女性的研究中，適度飲酒與該飲酒范圍內(nèi)的卒中風險升高沒有關系，低至中度飲酒與總卒中風險略有降低有關[14]。在這些研究中，缺血性卒中發(fā)病風險與飲酒量之間呈“J”形風險曲線，適量飲酒可降低缺血性卒中發(fā)病風險。有研究者認為，適度飲酒更有利于改善人體的脂質(zhì)構(gòu)成，顯著升高血液中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL)水平[15]。此外有隨機對照試驗也顯示[16]，與不飲酒相比，適度飲酒能顯著增加循環(huán)中總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素的水平。脂聯(lián)素是一種來源于脂肪組織的激素，能夠增加胰島素敏感性和葡萄糖代謝。同時，適度飲酒可以降低血小板聚集性和纖維蛋白原濃度，減少血栓形成，從而降低缺血性卒中的發(fā)病風險[8]。這可能與低劑量的乙醇可以增加線粒體ALDH2的活性有關，有研究認為，大腦內(nèi)ALDH2被激活或者過表達對缺血性腦卒中有保護作用。

但是，世界衛(wèi)生組織的比較風險評估發(fā)現(xiàn)，酒精是全球疾病負擔的五個最重要的風險因素之一[17]。GBD研究也顯示，飲酒對全因死亡或心血管疾病結(jié)局并沒有保護作用，最安全的飲酒水平是不飲酒[1]。酒精真的是腦卒中發(fā)病的保護性因素嗎？很難相信每周只喝一杯(少量)酒會對健康產(chǎn)生可衡量的有益影響，盡管研究者們對于“適度飲酒可能對腦卒中的發(fā)生有保護作用”這種結(jié)論的用詞相當謹慎，但公眾卻很容易將這種結(jié)論看作是“關于飲酒有益健康”的例子或文獻支持。

基于此，部分研究者對研究策略進行了優(yōu)化和規(guī)范，得出的研究結(jié)論否定了輕-中度飲酒對腦卒中的保護性作用。一項針對美國中年人群的隊列分析的研究表明，輕-中度飲酒并不會明顯降低缺血性或出血性卒中的風險[18]。牛津大學與中國的合作研究中顯示，在對中國10個地區(qū)近51萬人進行的約10年的隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，并無證據(jù)顯示適量飲酒對缺血性腦卒中、腦出血或所有腦卒中類型有任何保護作用。適度飲酒對腦卒中的保護作用大部分是非因果性的，隨著飲酒量的增加腦卒中的風險也是逐漸遞增的[19]。另一項對19個高收入國家83個前瞻性研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，飲酒量與各類型的腦卒中危險大致呈線性關系，每周飲酒100 g以上，發(fā)生腦卒中風險會增加14%，這表明只要飲酒就會增加腦卒中的風險[20]。而酒精在腦小血管疾病生物學中的作用，尤其是酒精對深部腦小血管的動脈硬化過程的影響，甚至比對腦淀粉樣血管病相關疾病的影響更為顯著[21]。因此《中國腦血管病一級預防指南2019》中盡管對每日飲酒量提出了建議值，但其更強調(diào)“目前尚無充分證據(jù)表明少量飲酒可以預防腦血管病”[8]。

2 飲酒與卒中關系研究中存在的問題及改進策略

不同流行病學研究結(jié)果對于輕-中度飲酒與卒中關系的結(jié)論為何如此不一致？這可能是由于在多數(shù)研究飲酒與腦卒中發(fā)病風險關系的研究中，對飲酒人群的定義、飲酒模式的記錄、最大飲酒量采集、飲酒量標準化換算、飲酒量分組、對照人群的選定等方面存在諸多問題[11]。同時，部分研究存在樣本量小、混雜因素控制不足等問題，導致通過研究所得出的結(jié)論的準確性受到質(zhì)疑。盡管有研究為了減少混雜因素的影響，采用了如孟德爾隨機化、匯集隊列研究和多變量調(diào)整薈萃分析等方法，但想要更好地明確飲酒與卒中二者之間的關系，增強不同研究間的可對比性，應當更加注意對研究中重要變量的統(tǒng)一規(guī)范和記錄。針對這些情況，研究者們也提出了諸多的改進策略，以下是其相關的研究進展。

2.1 規(guī)范飲酒行為的定義

既往對于飲酒行為的定義多樣而不統(tǒng)一，常見的以過去1個月、過去6個月是否飲酒來定義飲酒行為。目前，美國青少年健康危險行為監(jiān)測(YRBS)對飲酒行為的定義被廣泛接受和推薦[22]，它主要從時間范圍上進行劃分：既往任何時間飲酒≥1個標準杯為曾飲酒，目前1個月內(nèi)飲酒≥1個標準杯為現(xiàn)飲酒。

2.2 準確記錄飲酒模式

飲酒模式是指人們在某一段時間內(nèi)習慣的一種飲酒方式，包含了酒的種類、飲酒量、飲酒頻率、飲酒速度、飲酒的形式以及飲酒時伴隨的進食情況[23]。在既往研究中，只有很少的研究會詳細記錄受訪者的飲酒模式。目前國內(nèi)的研究仍然僅集中于飲酒量和飲酒種類在人群中的分布現(xiàn)狀調(diào)查，其研究樣本量較小，主要以橫斷面現(xiàn)狀調(diào)查、回顧性研究為主。因此，研究中還需要關注飲酒者是否已經(jīng)調(diào)整為相對健康的飲酒模式、是否存在多種不同飲酒模式，以及這些模式在合并多種疾病的患者中可能存在的酒精-疾病交互作用。

2.3 對酒精消耗量標準的統(tǒng)一

現(xiàn)存的大量研究中對酒精消耗量標準不統(tǒng)一，難以將不同的研究進行橫向比較和評估酒精的作用。目前酒精消耗量以g/d或標準杯表示。不同國家對于1個標準杯中純酒精含量數(shù)值界定存在很大差異，從8～23.5 g不等[24]。為了對飲酒量進一步地規(guī)范和統(tǒng)一，WHO在2000年發(fā)布的《監(jiān)控酒精攝入及相關疾病危害的指南》中將10 g純酒精作為標準杯的參考值[23]，研究亦可根據(jù)實際納入的飲酒情況進行標準杯換算，使其橫向可比性增強。

2.4 記錄中年時期的飲酒量

有研究認為，與老年時期的酒精攝入量相比，中年時期的酒精攝入量更能反映人們終身的飲酒習慣。隨著年齡的增長，其飲酒量較中年時期可能會有所下降。在老年人群中，飲酒與卒中風險的關系更容易受到老年期多種疾病的影響[25]。所以，老年時期的飲酒量可能并不能真實反映出疾病風險中最關鍵的“暴露窗”，患者告知的飲酒量并不一定是其最大的飲酒量。如果錯報，這部分大量飲酒的人群可能被劃入輕度或中度飲酒者當中，從而造成酒精攝入量分組的錯誤[26]。因此，在研究中需要額外注意受訪者酒精攝入量的變化曲線。

2.5 對照組人群的選定

另一個值得注意的是，研究中需要認真區(qū)分“不飲酒者”和“從不飲酒者”，前者可能包含了因疾病和癥狀而戒酒的“病態(tài)戒酒者”，如果將因疾病而不飲酒的患者與輕度飲酒者進行比較，自然會高估飲酒對健康的好處，得出輕度飲酒有益的結(jié)論[27]。所以，在研究中不應該籠統(tǒng)地將人群分為飲酒者和不飲酒者，而應當注意不飲酒者中的“從不飲酒者/偶飲酒者”和“戒酒者”。

2.6 其他不良生活方式的交互影響

在吸煙、不健康飲食、缺乏體力活動等不良生活方式中，每個危險因素在危險程度上可能會受到地域差異的影響，但大多數(shù)與卒中風險的關系在總體方向上是相似的[28]。因此，生活方式作為卒中預防的重點和熱點，其對卒中發(fā)生的重要性越來越受到研究者們的重視。更為健康的生活方式包括減輕體重、低風險飲食、定期體育活動、戒煙和限制飲酒等。在不同飲酒人群中，部分有著更為健康生活方式的人群可能合并較少的基礎疾病，這些都有可能最終影響研究結(jié)果，但這些健康的生活方式卻很少被研究者們關注[29]。目前的研究中由于隨機對照試驗數(shù)量少，各個危險因素之間存在著交互作用。因此在未來的研究中，更多地、更為詳盡地記錄生活方式，并且對各個因素之間可能存在的交互作用進行科學的統(tǒng)計學分析，才可能得出更接近于事實的結(jié)論。

3 總結(jié)和展望

對于輕-中度飲酒和腦卒中發(fā)病風險關系的研究中，仍然有許多尚未明確的地方。未來的研究或許可以從以下幾個方面進行深入：①更多地考察種族、民族和性別之間的差異、研究遺傳因素的影響，對卒中亞組進行分組研究，進一步探索有益和有害的飲酒模式，包括了解酒精飲料間的差異、酒精-藥物的相互作用影響等，并根據(jù)個人的特點，建立個人的風險/收益方程進行個體化的生活方式調(diào)整建議；②盡量減少酒精劑量的測量誤差，避免酒精攝入量漏報，可以考慮使用基于代謝分析的新方法來估計酒精消費量，以便更好地評估劑量依賴-反應關系；③考慮加入更為豐富的協(xié)變量數(shù)據(jù)，允許調(diào)整生活方式因素，如吸煙和社會經(jīng)濟地位等；④腦小血管病近年來已成為一個新興研究熱點。隨著對腦小血管病研究的深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了更多的腦小血管病亞型，而腦微出血的發(fā)現(xiàn)則推進了對腦微循環(huán)以及腦小血管的損傷機制的研究。酒精在腦小血管層面的損傷作用，以及與高血壓等危險因素間的交互作用對此類型疾病的影響是未來值得研究的方向。