竇慶陽(yáng)，束曉梅

抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體腦炎是一種由抗NMDA受體抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。2007年Dalmau等[1]發(fā)現(xiàn)本病的致病性抗體和診斷標(biāo)志物，即抗NMDA受體抗體，明確了抗NMDA受體腦炎的概念。目前，抗NMDA受體腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎之一，多見(jiàn)于青年人及兒童。臨床特點(diǎn)為急性或亞急性起病的精神行為和(或)認(rèn)知障礙、記憶障礙、睡眠障礙、癇性發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)功能紊亂和中樞性通氣不足等表現(xiàn)[2-3]。成人患者與卵巢畸胎瘤相關(guān)，但兒童病例畸胎瘤少見(jiàn)。大部分患者經(jīng)免疫治療、腫瘤切除及對(duì)癥支持可完全治愈，預(yù)后良好，但仍有部分患者復(fù)發(fā)。目前，有關(guān)抗NMDA受體腦炎兒童病例復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)較少，兒科臨床醫(yī)生對(duì)本病復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)不足，可能導(dǎo)致誤診、漏診及延誤治療。為此，本文對(duì)兒童復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的臨床特點(diǎn)及診治進(jìn)行述評(píng)，以提高兒科醫(yī)生對(duì)本病復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)。

抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)的定義為患者癥狀緩解或穩(wěn)定至少2個(gè)月后，出現(xiàn)其他原因不能解釋的神經(jīng)或精神癥狀，或癥狀的加重[4]。目前報(bào)道顯示抗NMDA受體腦炎的復(fù)發(fā)率為4%～25%，復(fù)發(fā)與初次發(fā)病時(shí)間間隔5個(gè)月至13年不等[5]。Dalmau等[6]對(duì)500余例抗NMDA受體腦炎患者隨訪2年，12%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者中33%為多次復(fù)發(fā)。關(guān)鴻志等[7]報(bào)道16例患者多次復(fù)發(fā)占50%，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間從數(shù)周到1年以上。有研究表明，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤者、病情嚴(yán)重者、首次起病時(shí)未進(jìn)行免疫治療者或免疫治療不規(guī)范者。再次病毒感染常為復(fù)發(fā)的誘因，有報(bào)道顯示，感染HSV可導(dǎo)致本病的復(fù)發(fā)[8-9]，推測(cè)病毒可能與NMDA受體存在交叉抗原性，感染后誘發(fā)機(jī)體啟動(dòng)免疫反應(yīng)。Ferrafiat等[10]研究發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)病時(shí)出現(xiàn)緊張癥的患兒約72%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而無(wú)緊張癥者再次發(fā)作僅占27%，提示兒童抗NMDA受體腦炎初發(fā)時(shí)伴有緊張癥者需警惕出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能。Nosadini等[11]對(duì)86例<18歲的患兒研究發(fā)現(xiàn)，早期使用免疫抑制劑、初次發(fā)病使用二線免疫抑制劑均可減低復(fù)發(fā)率。Wang等[12]報(bào)道，71例兒童患者中3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，均為未使用二線免疫抑制劑的患兒。推測(cè)二線免疫抑制劑減少?gòu)?fù)發(fā)的機(jī)制[13]：利妥昔單抗通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活、誘導(dǎo)凋亡，耗盡了幼稚B細(xì)胞及記憶B細(xì)胞；環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯具有抗淋巴細(xì)胞增殖的作用。

判斷抗NMDA受體腦炎是否復(fù)發(fā)主要依據(jù)臨床癥狀學(xué)，據(jù)關(guān)鴻志等[7]觀察，緩解期任何癥狀的復(fù)發(fā)(如精神神經(jīng)癥狀或癲癇發(fā)作)，都提示復(fù)發(fā)的可能。Dalmau等[6]報(bào)道，復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)其他原因不能解釋的新的精神或神經(jīng)綜合征，復(fù)發(fā)可僅出現(xiàn)首次發(fā)作時(shí)的部分癥狀，甚至僅為單一癥狀[14]。據(jù)Nosadini等[15]報(bào)道多數(shù)患者復(fù)發(fā)時(shí)的病情較首次發(fā)病輕，且以單一癥狀復(fù)發(fā)多見(jiàn)，疾病的嚴(yán)重程度包括癥狀數(shù)量、mRS (改良Rankin量表)評(píng)分和ICU入住率等均較初次發(fā)病輕。少數(shù)情況下，復(fù)發(fā)還可出現(xiàn)不同于初次發(fā)病的新癥狀，如腦干及小腦受累的癥狀(復(fù)視、視物模糊、面部麻木、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào))，這些癥狀不屬于抗NMDA受體腦炎常見(jiàn)的主要癥狀[7,16]。

抗NMDA受體抗體是本病特異性診斷標(biāo)志，該抗體檢測(cè)對(duì)判斷復(fù)發(fā)也有重要意義。研究表明，經(jīng)免疫治療癥狀改善后，血及腦脊液抗體滴度均下降，復(fù)發(fā)時(shí)血及腦脊液抗體滴度均上升[4]。抗NMDA受體抗體主要在鞘內(nèi)合成，腦脊液抗體濃度高于血清濃度，復(fù)發(fā)時(shí)腦脊液抗體滴度及陽(yáng)性率均較血清高[17]。腦脊液抗體變化與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，血清抗體可以自行轉(zhuǎn)陰或在治療后轉(zhuǎn)陰，而腦脊液抗體可持續(xù)呈陽(yáng)性，這可能與抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)有關(guān)[18-19]?？筃MDA受體抗體持續(xù)的鞘內(nèi)合成可能是抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)[20]。所以，抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)時(shí)再次行腰椎穿刺并檢測(cè)腦脊液和血清中相關(guān)抗體滴度仍十分必要。

多數(shù)報(bào)道顯示，抗NMDA受體腦炎復(fù)發(fā)時(shí)神經(jīng)影像學(xué)改變同初次發(fā)作一樣，并無(wú)特異性改變。也有研究發(fā)現(xiàn)影像學(xué)具有類似炎性脫髓鞘改變的抗NMDA受體腦炎可能更容易復(fù)發(fā)[7,21]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)在評(píng)價(jià)抗NMDA受體腦炎的活動(dòng)性方面具有一定意義[22]，對(duì)于頭顱MRI陰性的患者，PET是重要的神經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)手段[23]?？筃MDA受體腦炎PET在急性期一般以雙側(cè)額葉與顳葉代謝增高，枕葉代謝減低為特征性改變[24]。關(guān)鴻志等[7]報(bào)道復(fù)發(fā)病例以枕葉代謝減低為著，伴多個(gè)腦葉代謝減低，個(gè)別可見(jiàn)海馬高代謝，與腦炎的活動(dòng)性相符。

對(duì)于復(fù)發(fā)性抗 NMDA 受體腦炎的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一方案。推薦急性發(fā)作期再次給予激素沖擊治療或丙種球蛋白治療，二者療效肯定并在臨床上得到廣泛應(yīng)用。利妥西單抗及環(huán)磷酰胺等二線藥物治療的使用可能對(duì)減少或者延緩復(fù)發(fā)有效，Titulaer等[4]研究認(rèn)為，對(duì)于復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎特別是多次復(fù)發(fā)者很有必要加用二線免疫治療方案。緩解期維持性免疫治療方案也無(wú)相關(guān)共識(shí)，一般認(rèn)為初次治療口服糖皮質(zhì)激素3～6個(gè)月，復(fù)發(fā)后激素治療則需要維持6個(gè)月以上[25]。Dalmau等[2]建議，除了首次輕癥狀且發(fā)現(xiàn)并切除畸胎瘤的患者，其他情況均有必要進(jìn)行長(zhǎng)程免疫治療。長(zhǎng)程免疫治療一般是指持續(xù)至少1年的口服硫唑嘌呤或者嗎替麥考酚酯治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然兒童病例畸胎瘤少見(jiàn)，但復(fù)發(fā)時(shí)仍需要積極篩查腫瘤并及時(shí)切除，有研究證實(shí)卵巢畸胎瘤切除后可降低23%的復(fù)發(fā)可能[26]。

綜上所述，隨著神經(jīng)免疫領(lǐng)域研究水平的進(jìn)一步提高，復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的報(bào)道逐步增多。對(duì)復(fù)發(fā)性抗NMDA受體腦炎的正確認(rèn)識(shí)有助于及時(shí)選擇合理的治療方案，提高患者的生活品質(zhì)。