首運鳳(綜述)，李元濤(審校)

利多卡因是1948年上市的第一種氨基酰胺類局部麻醉藥，因阻斷鈉通道的能力而聞名。除用于局部麻醉和抗心律失常治療外，隨著藥理研究及臨床應(yīng)用的不斷深入，利多卡因還被用于減輕術(shù)后疼痛、促進術(shù)后康復(fù)[1-4]。研究表明，靜脈應(yīng)用利多卡因可減少患者阿片類藥物需求[3]以及全身麻醉時丙泊酚的用量[5-6]，減輕術(shù)后惡心、嘔吐[7]，加快術(shù)后腸道功能恢復(fù)、縮短住院時間等作用。另外，體內(nèi)體外試驗均表明利多卡因?qū)γ庖呦到y(tǒng)有調(diào)節(jié)功能，具有抗炎、抑制炎性反應(yīng)的特性[8]，同時還表現(xiàn)出對抗癌藥物的增敏效應(yīng)[9]，一定的腦保護及減輕術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)[10]的作用。它的治療作用及副作用與血藥濃度相關(guān)，可接受的治療范圍為2～5 μg/ml；當(dāng)利多卡因血藥濃度高達6～10 μg/ml時，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為視力障礙、意識模糊、注意力不集中、耳鳴、震顫、構(gòu)音障礙，甚至癲癇發(fā)作、精神錯亂和昏迷等[11]。

1 麻醉作用

不同濃度或不同劑量的利多卡因可通過表面應(yīng)用、外周神經(jīng)末梢或神經(jīng)干鄰近部位注射、硬膜外腔或蛛網(wǎng)膜下腔注射引起軀體相應(yīng)部位感覺消失，起到麻醉作用[12]。作為鈉通道阻滯劑，利多卡因的麻醉作用主要是通過阻斷電壓門控鈉通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)，降低細胞膜對Na+的通透性，阻止細胞膜去極化，可逆地阻斷軸突神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳播從而使感覺消失，局部應(yīng)用足夠濃度的利多卡因可阻斷相應(yīng)部位神經(jīng)和肌肉內(nèi)膜電沖動的傳導(dǎo)。

2 抗心律失常作用

早在1960年利多卡因就已廣泛應(yīng)用于臨床抗心律失常治療。作為Ⅰb類抗心律失常藥，利多卡因選擇性作用于浦肯野纖維細胞和心室肌細胞細胞膜快鈉通道，抑制4相Na+內(nèi)流，降低細胞自律性，不同程度地減慢0相除極和減慢傳導(dǎo)，促進K+外流，快速消除折返現(xiàn)象，有效地抑制心室異位心律，恢復(fù)正常竇性心律。既往研究認(rèn)為利多卡因在心肌梗死、心肌缺血、心室顫動預(yù)防等方面有較好的效果，然而有研究[13]顯示，對由休克難治性心室顫動(ventricular fibrillation,VF)和無脈性室性心動過速(pulseless ventricular tachycardia,pVT)造成的院外心臟驟停，使用利多卡因治療并不會顯著提高患者出院時的生存率或神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。也有研究[14]指出，急性心肌梗死患者預(yù)防性使用利多卡因，雖然可以減少VF/pVT的復(fù)發(fā)，但與成人VF/pVT心臟驟停自主循環(huán)恢復(fù)(return of spontaneous circulation,ROSC)后生存率增加無關(guān)，因此，目前證據(jù)不足以支持在ROSC后常規(guī)預(yù)防性使用利多卡因。

3 鎮(zhèn)痛作用

靜脈應(yīng)用利多卡因已成功用于治療急性和慢性疼痛[15-16]，減輕由丙泊酚引起的注射痛[17]以及糖尿病性神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)損傷和中風(fēng)后或脊髓損傷后的疼痛治療。利多卡因起鎮(zhèn)痛作用的臨床有效血藥濃度為2～10 μg/ml[3]，中位有效濃度(median effective dose,ED50)為5.7 μg/ml，其鎮(zhèn)痛機制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為是多方面共同作用的結(jié)果。

3.1對鈉離子通道的作用 迄今為止，具有不同電生理特性和表達模式的VGSCs亞型已明確9種(Nav1.1～Nav1.9)。研究發(fā)現(xiàn)Nav1.3、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9均參與疼痛通路，鈉離子通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和產(chǎn)生動作電位的關(guān)鍵因素，神經(jīng)損傷或神經(jīng)發(fā)生炎癥后，河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)敏感性鈉離子通道(Nav1.3和Nav1.7)在脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG)或外周神經(jīng)中的表達增加，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮(也稱敏化)，提示DRG鈉離子通道在疼痛的病理生理中可能發(fā)揮著重要的作用[18]。在神經(jīng)病理性或炎性疼痛的動物模型中觀察到，靜脈注射利多卡因可通過阻斷受損神經(jīng)或DRG中的特定鈉離子通道來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。不僅如此，河豚毒素耐受性(tetrodotoxin resistant,TTX-R)鈉離子通道慢亞型SNS/PN3(small-diameter sensory neuron/peripheral nerves type 3)也被證明在炎癥性痛覺過敏中起重要作用。TTX-R鈉離子通道僅在初級傳入神經(jīng)，特別是傷害性小背根神經(jīng)節(jié)細胞中表達，小劑量(3.4 μg/ml)利多卡因可能涉及阻斷機械非敏感性傷害感受器中TTX-R鈉離子通道而發(fā)揮抗痛覺過敏作用。

3.2對神經(jīng)元放電的影響 慢性損傷的神經(jīng)，其受損的軸突末端及軸突切斷的DRG感覺細胞體的持續(xù)大量異常放電是神經(jīng)性感覺異常和疼痛的重要原因，利多卡因可通過抑制實驗性神經(jīng)損傷部位和DRG的異常放電而起到緩解疼痛的作用。動物實驗[19]研究了不同濃度利多卡因?qū)-δ和C纖維損傷性放電的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)利多卡因濃度<250 μg/ml時并不影響軸突的神經(jīng)傳導(dǎo)，在血藥濃度為2～10 μg/ml時，利多卡因可通過減少A-δ和C纖維感覺神經(jīng)末梢的強直性損傷放電而緩解疼痛。可見，臨床常用血藥濃度利多卡因?qū)碓从贒RG或周圍神經(jīng)損傷神經(jīng)疼痛的緩解是由于其能抑制損傷部位A和C傳入纖維異常放電而非阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。

3.3對外周傷害性感受器和中樞神經(jīng)元的作用 Kurabe等[20]在體內(nèi)膜片鉗分析中發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因可直接作用于脊髓背角，通過改變膜電位使突觸后神經(jīng)元超極化，脊髓背角神經(jīng)元興奮性降低而使急性疼痛減輕。另外，在模擬手術(shù)切口引起的外周和中樞敏化導(dǎo)致的原發(fā)性和繼發(fā)性痛覺過敏中發(fā)現(xiàn)，在組織創(chuàng)傷前給予利多卡因治療可通過減少受損外周神經(jīng)沖動的過度傳入，從而抑制繼發(fā)性痛覺過敏的發(fā)展；而在組織創(chuàng)傷后使用利多卡因則可暫時減輕已形成的原發(fā)性和繼發(fā)性痛覺過敏，其機制可能是通過穩(wěn)定損傷區(qū)域已敏化的外周神經(jīng)[21]。靜脈輸注低劑量利多卡因通過抑制脊髓神經(jīng)元敏化，以及涉及阻斷傷害性感受器的末端分支，減少外周神經(jīng)肽的釋放，發(fā)揮對外周傷害性感受器和中樞神經(jīng)元雙重作用而起到抗痛覺過敏的作用。

3.4對中樞的作用 中樞性疼痛是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的疼痛，分為自發(fā)性疼痛和誘發(fā)性疼痛，靜脈注射利多卡因?qū)δX卒中或脊髓損傷后中樞神經(jīng)性疼痛患者的自發(fā)性和誘發(fā)性疼痛均具有明顯的緩解作用，提示利多卡因可能存在中樞作用。一項研究[22]發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用總量為5 mg/kg的利多卡因(輸注時間超過30 min)可同時減輕脊髓損傷后損傷水平處及損傷水平以下的神經(jīng)性疼痛，再次證明了利多卡因的中樞作用，然而利多卡因這種中樞作用的細胞機制在很大程度上是未知的。

3.5對炎性細胞因子的影響 手術(shù)相關(guān)的組織損傷導(dǎo)致機體局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并伴有炎性細胞因子[如白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-8(IL-8)等]釋放增加，這些細胞因子一方面通過誘導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化，導(dǎo)致疼痛增強；另一方面還可誘導(dǎo)一氧化氮、氧自由基和興奮性氨基酸等神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放，改變疼痛信號的傳遞，從而間接調(diào)節(jié)疼痛，利多卡因可通過減弱淋巴細胞增殖反應(yīng)的抑制以及減少炎性細胞因子和抗炎細胞因子(IL-1受體拮抗劑)釋放而緩解疼痛[23]。

3.6其他作用及機制 利多卡因鎮(zhèn)痛機制還包括很多。Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和脊髓N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的激活分別在阿片藥物耐受和繼發(fā)性痛覺過敏的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細胞是重要的TLR4表達細胞，利多卡因通過激活單磷酸腺苷激活的蛋白激酶而上調(diào)細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)，從而抑制了嗎啡誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞激活，進一步抑制TLR4/p38/核因子-κB(NF-κB)途徑，下調(diào)炎癥細胞因子、白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α，減輕了神經(jīng)炎癥[24]。NMDA受體的激活可導(dǎo)致術(shù)后痛覺過敏，利多卡因通過作用于細胞內(nèi)蛋白激酶C位點，濃度依賴性可逆性地抑制體外模型中谷氨酸/甘氨酸誘導(dǎo)的人NMDA受體通道的激活，而這種作用可能正是局麻藥靜脈應(yīng)用后痛覺過敏和阿片藥物耐受降低的機制，利多卡因靜脈注射還可直接抑制脊髓膠質(zhì)神經(jīng)元突觸前末端谷氨酸的釋放降低急性疼痛[20]。

4 抗傷害性感受作用

傷害性疼痛與神經(jīng)損傷不同，傷害性疼痛是通過炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)VGSCs產(chǎn)生的，組織損傷導(dǎo)致局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，增加支配損傷區(qū)域的傳入神經(jīng)元的興奮性來誘導(dǎo)疼痛，多種炎癥介質(zhì)通過促進對傷害感受器發(fā)揮直接作用的二級介質(zhì)的釋放而引起疼痛。臨床研究觀察到圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因能減少靜脈全身麻醉中丙泊酚的用量[5-6]，并且這種效應(yīng)只在手術(shù)刺激時才發(fā)揮作用，間接說明這種效應(yīng)并不是由于利多卡因具有鎮(zhèn)靜催眠的作用，而是其具有抗傷害性感受的作用。

5 抗炎作用

細胞因子與中性粒細胞(polymorphonuclear granulocytes,PMNs)活化、趨化、遷移以及PMNs-內(nèi)皮細胞黏附有關(guān)。手術(shù)創(chuàng)傷可刺激炎性細胞因子的產(chǎn)生，雖然炎癥反應(yīng)對損傷組織的結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)至關(guān)重要，但過度的炎癥反應(yīng)可使機體產(chǎn)生補償性過度的抗炎細胞因子，導(dǎo)致機體免疫功能低下、機會性感染增加、多器官衰竭、術(shù)后腸梗阻等。利多卡因通過干擾PMNs的黏附和趨化，抑制了PMNs向炎癥部位遷移，使局部PMN積累減少；另一方面，利多卡因還抑制PMNs的啟動，影響炎性介質(zhì)和自由基的釋放，對炎癥性肺損傷、微血管通透性增加、心肌缺血再灌注損傷及炎癥性腸病等炎性損傷都發(fā)揮了強大的抗炎作用[8]。

5.1對中性粒細胞的影響 PMNs存在三種功能狀態(tài)：靜止、啟動、激活。啟動是指靜止的PMNs暴露于某些介質(zhì)時的脫顆粒狀態(tài)，當(dāng)隨后被次級介質(zhì)刺激作用時細胞就會激活，導(dǎo)致機體反應(yīng)過度，釋放細胞因子和活性氧(如超氧陰離子)，因此，啟動是PMNs介導(dǎo)的炎癥性損傷的重要環(huán)節(jié)，利多卡因通過抑制不同啟動劑介導(dǎo)的PMNs啟動，減弱了炎癥性損傷[8，25]。溶血磷脂酸是一種細胞間磷脂介質(zhì)，作為趨化物和啟動劑，它雖然不能單獨激活PMNs，但對PMNs具有化學(xué)吸引作用，臨床相關(guān)濃度的局麻藥減弱了溶血磷脂酸誘導(dǎo)的人PMNs啟動，阻斷損傷部位PMNs的積累，從而減少炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮抗炎作用。

5.2抑制炎性細胞因子的釋放和刺激抗炎細胞因子的分泌 利多卡因減輕炎癥反應(yīng)的機制還體現(xiàn)在利多卡因既能抑制炎性細胞因子及趨化因子(IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8等)的上調(diào)，同時刺激抗炎細胞因子分泌[8，26-27]。IL-1可引起血流動力學(xué)紊亂、休克，利多卡因通過抑制IL-1釋放，阻止中性粒細胞向炎癥部位遷移以及在肺組織中浸潤從而減輕兔內(nèi)毒素血癥引起的低血壓和炎癥反應(yīng)。IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)是IL-1β的競爭性功能拮抗劑，是炎癥狀態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。它的出現(xiàn)，常常表示IL-1β的存在，內(nèi)源性IL-1RA在減輕IL-1β介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的強度中起重要作用。Kuo等[26]的臨床研究顯示靜脈應(yīng)用利多卡因可減少行結(jié)腸手術(shù)患者的IL-1RA的分泌，而體外研究則發(fā)現(xiàn)利多卡因通過刺激體外培養(yǎng)上皮細胞分泌IL-1RA而減輕炎癥反應(yīng)。因此，關(guān)于減少或刺激IL-1RA的分泌這一觀點，現(xiàn)有研究并無定論。利多卡因的抗炎作用可能還與其血藥濃度相關(guān)，在體外人臍靜脈內(nèi)皮細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，臨床相關(guān)濃度利多卡因(0.005 mg/ml=5 μg/ml)可減少缺氧-再給氧模型中性粒細胞CD18和內(nèi)皮細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達，但不能減少IL-1β的濃度，而當(dāng)利多卡因濃度大于臨床相關(guān)濃度(硬膜外注射和靜脈注射后血漿所達到的濃度)時，則可減弱由腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的活化內(nèi)皮細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8濃度以及ICAM-1表達[27]。

6 對免疫的影響及腫瘤的抑制作用

體外研究[28]顯示，利多卡因通過抑制表皮生長因子受體活性，從而對腫瘤細胞的增殖起到抑制作用。乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能與趨化因子CXCL12的過度表達及其受體CXCR4的活性密切相關(guān)，研究[29]顯示，利多卡因在臨床濃度下可抑制CXCL12誘導(dǎo)的CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，損害了細胞骨架重構(gòu)的必要級聯(lián)關(guān)系，導(dǎo)致乳腺癌細胞的遷移減少。越來越多的研究表明，利多卡因可通過抑制腫瘤細胞增殖、遷移以及誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡而在各種類型腫瘤中發(fā)揮其抗腫瘤作用。Xing等[30]的研究顯示，與對照組相比，單獨用利多卡因(腹腔內(nèi)30 mg/kg，2次/周)或順鉑(腹腔內(nèi)3 mg/kg，1次/周)治療均明顯抑制了人肝癌HepG2(human hepatocellular carcinoma)異種移植腫瘤在雄性無胸腺裸鼠的生長。利多卡因在胃癌的治療中亦顯示了一定的抑制作用，Sui等[31]的研究表明，利多卡因通過上調(diào)腫瘤抑制因子miR-145的表達，抑制MEK/ERK通路和NF-κB通路的激活，從而抑制胃癌MKN45細胞株的生長、增殖、遷移和侵襲，同時增強胃癌細胞的凋亡。利多卡因因其強效的抗炎作用以及對固有免疫系統(tǒng)免疫監(jiān)視的保護作用，或可改善腫瘤患者預(yù)后而成為治療癌癥的理想輔助藥物。

7 對腸道術(shù)后功能的恢復(fù)作用

術(shù)后腸梗阻是各種腹部大手術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥，大量研究[1-3，32-33]指出，圍術(shù)期靜脈應(yīng)用利多卡因能加快患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)，縮短術(shù)后第一次排便時間，進而減少了患者術(shù)后腸梗阻的發(fā)生，同時縮短了住院時間。一篇包括了21項隨機對照試驗1 108例患者的Meta分析[3]中利多卡因的用量多為單次1.5～2 mg/kg靜脈注射，繼而以1.5～3 mg/(kg·h)靜脈持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束或術(shù)后1 h、4 h、24 h不等，偶有受試者出現(xiàn)心律失?；蝾^痛、口干等，但都屬輕微癥狀，不需要治療干預(yù)。利多卡因加快術(shù)后腸道恢復(fù)的作用機制可能包括減少圍術(shù)期阿片類藥物的用量，以減輕對胃腸蠕動的抑制；通過針對炎癥級聯(lián)中的不同步驟調(diào)節(jié)降低術(shù)后血清細胞因子水平，抑制手術(shù)對機體的炎癥反應(yīng)過程；減輕術(shù)后疼痛從而降低交感神經(jīng)張力等[3，26，33]。

8 對大腦的保護作用

自1984年Evans等首次在貓腦模型中證明靜脈注射利多卡因預(yù)處理能顯著降低腦動脈空氣栓塞所致急性腦缺血后神經(jīng)功能的下降后，開啟了研究人員對利多卡因是否存在腦神經(jīng)保護作用的新探索。1999年Mitchell和2002年Wang的兩個團隊均報道了接受利多卡因治療的體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者，其術(shù)后早期認(rèn)知功能下降，神經(jīng)認(rèn)知缺陷明顯減少。而一項歷時7年納入478例受試者的多中心臨床研究[34]發(fā)現(xiàn)，受試者心臟手術(shù)術(shù)后6周的認(rèn)知功能的下降并無降低，兩組受試者在認(rèn)知評分變化、認(rèn)知缺陷或生活質(zhì)量方面并無差異。因此，對于利多卡因在心臟手術(shù)期間或術(shù)后使用是否能降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，目前尚無定論。利多卡因的腦神經(jīng)保護作用可能與其劑量相關(guān)[10]，高劑量利多卡因(總劑量35 mg/kg)和糖尿病病史可能是認(rèn)知功能下降的重要預(yù)測因子，而低劑量利多卡因則對非糖尿病患者有腦保護作用[11]。利多卡因作為鈉通道阻滯劑，可輕易透過血腦屏障，其神經(jīng)保護作用的可能機制包括減緩缺血性跨膜離子移位及延遲缺氧性去極化、降低腦代謝、改善腦血流和調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)，以及抑制興奮性氨基酸的釋放等[10，35-36]。體外研究[37]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射抗心律失常劑量利多卡因可提高海馬體背側(cè)CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的存活率，從而改善大鼠短暫性腦缺血后的認(rèn)知結(jié)局，表明利多卡因有預(yù)防和治療缺血性腦損傷的作用，其機制可能也是由于利多卡因減緩了腦缺血后跨膜離子移位，降低了胞內(nèi)鈉離子濃度，延遲細胞缺氧性去極化，以及減少缺血缺氧時神經(jīng)元三磷酸腺苷的消耗。體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙原因之一被認(rèn)為是由于血小板的活化，動脈粥樣硬化或氣體栓塞導(dǎo)致的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，而靜脈應(yīng)用利多卡因可降低主動脈鉗夾釋放后血小板單核細胞偶聯(lián)物的腦外濃度梯度，提示這可能是體外循環(huán)心臟手術(shù)后腦部炎癥減輕的原因，表明利多卡因在心臟手術(shù)中對腦血管床具有潛在的炎癥調(diào)節(jié)作用[38]，利多卡因可通過改善腦部血流從而起到腦保護作用。

9 結(jié)語

利多卡因在臨床上用于局部麻醉及抗心律失常已有70多年的歷史，其潛在的臨床應(yīng)用價值廣泛，遠超于單純的電壓門控鈉通道阻滯。利多卡因?qū)ρ装Y反應(yīng)的調(diào)控作用貫穿了利多卡因鎮(zhèn)痛、對腫瘤的抑制及加快術(shù)后腸道功能恢復(fù)、減輕心臟和大腦的缺血缺氧再灌注損傷的作用。臨床研究及Meta分析證明利多卡因可用于減輕術(shù)后疼痛及加快術(shù)后康復(fù)，但對于不同類型的手術(shù)其效果可能存在差異[39]。本文僅簡要總結(jié)了利多卡因的部分臨床應(yīng)用，利多卡因靜脈注射還可劑量(0.5～2 mg/kg)依賴性地防止成人和兒童因插管、拔管及阿片類藥物引起的咳嗽[40]，顯著降低麻醉兒童喉痙攣的發(fā)生率。作為臨床常用藥，利多卡因價格低廉，在臨床常用劑量范圍，其靜脈輸注的毒性罕見[4，39]，偶有可能出現(xiàn)耳鳴、口周麻木和心律失常等癥狀[39]，然而，這些副作用較輕微，不需要治療干預(yù)，安全有效。可見，靜脈應(yīng)用利多卡因不失為一種有效的輔助治療手段。