葛欣宜，張迎宏，劉俊秀，馬芙蓉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100191)

局部變應(yīng)性鼻炎(local allergic rhinitis，LAR)是非特應(yīng)性患者中出現(xiàn)鼻腔局部I型變態(tài)反應(yīng)并以鼻癢、噴嚏、清水樣涕、鼻塞為主要臨床癥狀的一類疾病。根據(jù)患者是否有特應(yīng)性，可將慢性鼻炎分為變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)及非變應(yīng)性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)。AR指的是機(jī)體暴露于變應(yīng)原后由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1]，而NAR則包含了一組異質(zhì)性疾病，如特發(fā)性鼻炎、非變應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多性鼻炎等。血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測(cè)與變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)為診斷AR的必要標(biāo)準(zhǔn)。季節(jié)性或常年性鼻炎患者有典型的鼻堵、流涕、噴嚏、鼻癢癥狀同時(shí)SPT和血清sIgE檢查呈陰性時(shí)，應(yīng)診斷為NAR，但部分患者進(jìn)一步做鼻激發(fā)實(shí)驗(yàn)(nasal provocation test，NPT)可發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。因此有觀點(diǎn)認(rèn)為根據(jù)有無(wú)系統(tǒng)特應(yīng)性的分類方法并不能準(zhǔn)確反映患者實(shí)際狀態(tài)，上述NPT與SPT、血清sIgE不符的鼻炎患者不應(yīng)使用AR/NAR的二分法進(jìn)行歸類。中國(guó)AR相關(guān)指南中也對(duì)LAR這一概念進(jìn)行了解讀，LAR可能是AR的一種新形式；同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為它是一種單獨(dú)的疾病表型。其研究對(duì)鼻炎的診斷、治療及管理有一定意義。

1 LAR的概念和流行病學(xué)研究

Rondón等[2]首先提出LAR的概念，他認(rèn)為這是非特應(yīng)性患者出現(xiàn)的局部變態(tài)反應(yīng)，雖無(wú)系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，但可有與AR相似的鼻癢、噴嚏、清水樣涕、鼻塞癥狀及鼻腔局部IgE升高。此類患者區(qū)別于AR與NAR的患者，變應(yīng)原SPT和血清變應(yīng)原sIgE檢查結(jié)果陰性，鼻腔局部slgE和/或鼻變應(yīng)原NPT陽(yáng)性。這一概念的提出提示過(guò)去部分NAR的診斷不準(zhǔn)確，據(jù)統(tǒng)計(jì)既往NAR患者中約有47%存在鼻腔局部的變應(yīng)性反應(yīng)[2]。

從流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見(jiàn)LAR與AR有相似的鼻部癥狀、結(jié)膜炎及下氣道癥狀；癥狀中到重度者較多；有隨時(shí)間加重的趨勢(shì)。而LAR與NAR的差異在于其發(fā)病年齡更低；女性及非吸煙人群患病率更高；通常有特應(yīng)性家族史[3]。最早2012年Rondón等[4]在一項(xiàng)428例成人鼻炎患者的研究中顯示，LAR患病率為25.7%，AR與LAR中最常見(jiàn)的致敏原都是屋塵螨。之后多項(xiàng)研究報(bào)道了在波蘭、韓國(guó)、中國(guó)及泰國(guó)等地的鼻炎患者中，LAR占慢性鼻炎患者的14.3%～24.2%[5-8]，LAR常見(jiàn)變應(yīng)原與AR相同。一項(xiàng)聚類分析將慢性鼻炎患者分為了6個(gè)內(nèi)型，其中一個(gè)集群正符合LAR的診斷[9]。

以上數(shù)據(jù)是在已知的鼻炎患者人群中獲得，而LAR在不同人群中的患病率、LAR與AR的流行病學(xué)差異仍需要進(jìn)一步大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查。

2 LAR的診斷

同AR相類似，LAR的診斷主要包括病史、癥狀及檢查。在排除鼻部器質(zhì)性疾病后，需要依靠接觸變應(yīng)原后相關(guān)鼻部癥狀結(jié)合局部變應(yīng)原檢查來(lái)正確診斷LAR。

需要與LAR相鑒別的主要為其他原因引起的NAR，包括：血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、藥物性鼻炎等，NPT或鼻部sIgE檢測(cè)是兩者的關(guān)鍵區(qū)別。

LAR患者在自然暴露于空氣變應(yīng)原或鼻變應(yīng)原NPT時(shí)，可出現(xiàn)鼻部癥狀、局部slgE產(chǎn)生和鼻黏膜Th2型反應(yīng)為主的炎癥，因此診斷標(biāo)準(zhǔn)是鼻NPT和鼻部sIgE。鼻部IgE檢測(cè)是通過(guò)自然暴露或變應(yīng)原鼻腔刺激后檢測(cè)鼻腔黏膜或鼻腔分泌物中的sIgE水平的一種體外檢測(cè)手段。1975年Huggins等[10]對(duì)SPT陰性但屋塵螨NPT陽(yáng)性的患者進(jìn)行血清及鼻腔局部slgE檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)這類患者血清sIgE水平?jīng)]有明顯增高，但鼻腔分泌物slgE水平卻有顯著增高。之后便開(kāi)始逐漸應(yīng)用鼻腔灌洗液、鼻黏膜活檢來(lái)檢測(cè)鼻腔局部sIgE水平并輔助LAR的診斷。但鼻腔sIgE的檢測(cè)并不能避免IgE檢測(cè)的已知局限性，Gelardi等[11]研究結(jié)果顯示AR患者、NAR患者與健康受試者的鼻腔sIgE分別為86.7%、33.3%和50%,無(wú)癥狀受試者的sIgE升高表明sIgE僅能表明致敏狀態(tài)但不一定臨床過(guò)敏。因此診斷往往需要NPT和sIgE雙重陽(yáng)性結(jié)果。鼻NPT是LAR診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)給予鼻腔局部變應(yīng)原刺激后評(píng)估患者主觀癥狀及鼻聲反射、前鼻測(cè)壓、鼻吸氣峰流速等客觀檢查后得出。NPT是一種體內(nèi)檢測(cè)手段，雖較鼻sIgE檢測(cè)更準(zhǔn)確，但其操作及評(píng)價(jià)過(guò)程較為繁復(fù)。采用混合變應(yīng)原行NPT與單一變應(yīng)原檢查的結(jié)果一致，使用混合變應(yīng)原可提升診斷的方便快捷程度，但若想明確變應(yīng)原并進(jìn)行免疫治療，仍需進(jìn)行單一變應(yīng)原檢查。

對(duì)于IgE的檢測(cè)，成分分辨診斷方法(component resolved diagnosis，CRD)可通過(guò)免疫分析-生物芯片技術(shù)對(duì)變應(yīng)原某一成分進(jìn)行檢測(cè)，提升LAR診斷的敏感性[12]；一些局部sIgE檢測(cè)手段的改進(jìn)也提升了操作簡(jiǎn)便性，如應(yīng)用ImmunoCAP系統(tǒng)的鼻內(nèi)固體檢測(cè)試劑[13]。除了IgE檢測(cè)與鼻變應(yīng)原NPT，Gomez等研究發(fā)現(xiàn)外周血嗜堿性粒細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)(BAT)也有助于LAR的診斷。外周嗜堿性粒細(xì)胞是變態(tài)反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，BAT能夠診斷出至少50%的屋塵螨過(guò)敏LAR患者[14]，較鼻腔sIgE檢測(cè)更加靈敏，較NPT耗時(shí)更少，但BAT中引起刺激的變應(yīng)原濃度范圍仍待確定。另有研究結(jié)果提示鼻嗜酸性粒細(xì)胞診斷LAR的敏感性為80%[15]。鼻細(xì)胞學(xué)檢查因其敏感性好和操作簡(jiǎn)單，可能成為診斷LAR的良好篩選工具，但其特異性不高導(dǎo)致該方法還無(wú)法單獨(dú)用于LAR診斷。

新的診斷方法需進(jìn)一步驗(yàn)證敏感性及特異性以應(yīng)用于臨床，并需更準(zhǔn)確地反映血清及鼻腔局部變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)度差異。

3 LAR的病理及免疫機(jī)制

AR的病理機(jī)制是變應(yīng)原激發(fā)的I型超敏反應(yīng)，包括速發(fā)相的IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞反應(yīng)和遲發(fā)相嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和Th2相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)的T細(xì)胞的募集。LAR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測(cè)鼻黏膜中的抗原呈遞細(xì)胞接觸變應(yīng)原后，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的活化，鼻腔黏膜B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的sIgE 與鼻腔局部黏膜中肥大細(xì)胞表面的IgE 受體結(jié)合，從而使機(jī)體處于致敏狀態(tài)[16]。LAR 在鼻腔局部的發(fā)病過(guò)程符合Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)，流式細(xì)胞分析驗(yàn)證了LAR和AR中的白細(xì)胞淋巴細(xì)胞表型相似，暴露于變應(yīng)原時(shí)，肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD3+和CD4+T細(xì)胞增加。另有研究發(fā)現(xiàn)鼻NPT后LAR患者鼻腔灌洗液中肥大細(xì)胞類胰蛋白酶、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)等炎癥標(biāo)記物均有顯著增加，不同標(biāo)記物的增長(zhǎng)模式不同，分別與速發(fā)應(yīng)答及遲發(fā)應(yīng)答相關(guān)聯(lián)[17]，表明LAR也存在與AR相似的雙相免疫應(yīng)答。同次級(jí)淋巴組織相同，鼻黏膜局部的B細(xì)胞和漿細(xì)胞可以產(chǎn)生sIgE，抗原激發(fā)后免疫球蛋白會(huì)出現(xiàn)IgE的抗體類別轉(zhuǎn)換重組及抗體親和力成熟[18]。因此在黏膜水平合成的IgE可能通過(guò)淋巴管進(jìn)入血流，并最終結(jié)合循環(huán)系統(tǒng)中的嗜堿性粒細(xì)胞或分布到周圍組織使肥大細(xì)胞致敏。Powe等[19]研究結(jié)果顯示非特應(yīng)性患者鼻黏膜局部也存在免疫球蛋白的游離輕鏈，該游離輕鏈還能夠激活肥大細(xì)胞，提示鼻黏膜局部存在非IgE介導(dǎo)的、抗原特異性的變態(tài)反應(yīng)。Ota等[20]研究發(fā)現(xiàn)下鼻甲黏膜組織中塵螨sIgE水平與其血清sIgE水平無(wú)顯著相關(guān)性，而鼻腔局部松樹(shù)花粉sIgE水平影響了其血清水平，提示不同變應(yīng)原在鼻腔局部及血液中IgE產(chǎn)生的不同。Kim 等[21]研究發(fā)現(xiàn)LAR的患者鼻腔IL-13、IL-5、IL-10、TGF-β含量高于AR患者，認(rèn)為局部免疫反應(yīng)顯著可能與系統(tǒng)性反應(yīng)缺失有關(guān)。丁爽等[22]研究認(rèn)為患者血清中抗IgE抗體、FcεRIα和抗FcεRIα抗體的存在可能解釋了AR患者血清IgE不高而過(guò)敏癥狀明顯的問(wèn)題。但LAR患者未出現(xiàn)循環(huán)相關(guān)變應(yīng)原證據(jù)的原因需進(jìn)一步研究。

固有免疫也在鼻變應(yīng)性疾病中發(fā)揮著重要作用，上皮細(xì)胞及II型固有淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生炎癥因子聯(lián)結(jié)固有免疫與適應(yīng)性免疫，參與變態(tài)反應(yīng)；神經(jīng)反射及神經(jīng)肽調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒參與了AR的免疫性和非免疫性途徑。因此除了IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，上皮細(xì)胞及神經(jīng)反應(yīng)在LAR中發(fā)揮的作用也有待進(jìn)一步探究。

4 LAR的治療

LAR與AR臨床及免疫特點(diǎn)上的相似，理論上LAR患者可受益于同樣的治療策略，包括避免接觸變應(yīng)原、口服抗組胺藥物、鼻內(nèi)激素治療及脫敏治療(allergen immunotherapy，AIT)。既往由于無(wú)法從SPT和血清sIgE檢測(cè)獲得陽(yáng)性結(jié)果，雖具有類AR病史和癥狀，多數(shù)NAR包括LAR患者只能接受藥物治療，無(wú)法從免疫治療獲益。免疫治療是目前針對(duì)AR病因并有可能改變AR疾病自然進(jìn)程的治療，AIT能夠提高患者免疫耐受性，并緩解臨床癥狀、減少藥物使用。Rondón等的研究結(jié)果顯示，皮下免疫治療對(duì)改善LAR患者癥狀，并提升患者血清變應(yīng)原sIgG4、減少血清sIgE來(lái)改善鼻變應(yīng)原耐受性，有50%的患者在接受免疫治療后NPT陰性[23]。印志嫻等[24]研究顯示，舌下免疫治療對(duì)塵螨過(guò)敏的LAR患者有效。Bozek等[25]研究也表明對(duì)于LAR患者，免疫治療具有較好的臨床療效和安全性。

除了傳統(tǒng)的皮下和舌下途徑外，其他途徑的免疫治療療效也有待在LAR 個(gè)體中進(jìn)行專門驗(yàn)證。有研究報(bào)道在變應(yīng)性哮喘的小鼠模型中鼻內(nèi)AIT具有一定療效[26]。由于LAR定義為鼻腔黏膜的局部免疫反應(yīng)，因此進(jìn)一步研究有可能開(kāi)發(fā)針對(duì)LAR的鼻內(nèi)局部治療，并期待LAR 患者可從中獲得與AR不同的受益。

5 LAR與其他特異性疾病的關(guān)系

對(duì)于NAR、LAR、AR三者的相互關(guān)系及轉(zhuǎn)歸還處在研究階段。NAR與AR的疾病進(jìn)程及轉(zhuǎn)歸不同，尤其在兒童中LAR及AR較NAR更不易緩解及控制。LAR的特殊分類也產(chǎn)生了一系列臨床相關(guān)疑問(wèn)，如它是否會(huì)發(fā)展為AR或系統(tǒng)性特應(yīng)性反應(yīng)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：予小鼠鼻內(nèi)變應(yīng)原刺激后，小鼠可逐步出現(xiàn)鼻部癥狀、局部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和IgE，一段時(shí)間持續(xù)致敏后才出現(xiàn)血清IgE變化[27-28]，提示了從局部到系統(tǒng)的一個(gè)連續(xù)性變化。2015年，一項(xiàng)回顧性研究對(duì)19例LAR患者進(jìn)行重新SPT評(píng)估，結(jié)果顯示，在超過(guò)7年的進(jìn)化過(guò)程中，LAR向AR的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)化率為21%。但這與當(dāng)?shù)亟】凳茉囌甙l(fā)展為AR的概率相近[29]。另一項(xiàng)研究的結(jié)果也顯示，LAR是一種分化良好的疾病，5年后其向AR的轉(zhuǎn)化率與健康對(duì)照組相似，分別為6.25%及5.2%[30]。2020年Eguiluz-Gracia等[31]的一項(xiàng)研究表明，AR與LAR狀態(tài)可共存于同一患者。該研究調(diào)查了48例僅對(duì)季節(jié)變應(yīng)原SPT陽(yáng)性但常年有癥狀的患者，分別用季節(jié)性變應(yīng)原和常年性變應(yīng)原進(jìn)行連續(xù)鼻變應(yīng)原NPT，所有患者季節(jié)性變應(yīng)原NPT陽(yáng)性，但其中85.4% 的患者常年性變應(yīng)原NPT也為陽(yáng)性且鼻腔灌洗液嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白增多，可能提示局部及全身對(duì)不同變應(yīng)原反應(yīng)不同。

有研究通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查、肺功能和NPT等對(duì)149例LAR患者和130例對(duì)照組受試者進(jìn)行了定期評(píng)估。隨著時(shí)間的推移，LAR患者鼻炎持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度增加，對(duì)變應(yīng)原的耐受程度降低，生活質(zhì)量下降，并與結(jié)膜炎和哮喘產(chǎn)生關(guān)聯(lián)[30]。LAR患者常見(jiàn)支氣管合并癥，20%～47%LAR患者提示有哮喘典型癥狀。 此外，對(duì)這些患者的長(zhǎng)期隨訪研究表明，在疾病發(fā)展10年后，下氣道癥狀有所增加，由于喘息和呼吸困難而需要就醫(yī)的患者比例顯著增加[32]。上下氣道解剖結(jié)構(gòu)與生理功能有相似之處，無(wú)論是否處于特應(yīng)性狀態(tài)IgE都可在哮喘中發(fā)揮相關(guān)作用[33]。非變應(yīng)性哮喘患者也可出現(xiàn)出IgE的局部合成，ε重鏈表達(dá)增加，支氣管黏膜IgE高親和力受體(FcεRI)表達(dá)上調(diào)。一項(xiàng)研究報(bào)道了在非變應(yīng)性哮喘患者中，屋塵螨變應(yīng)原激發(fā)后可在患者痰中檢出功能性屋塵螨sIgE[34]。這些觀察結(jié)果提示，下氣道存在與LAR相似的局部反應(yīng)。LAR患者暴露于變應(yīng)原或NAPT期間也可出現(xiàn)眼部癥狀，如眼癢、流淚和紅眼。結(jié)膜上皮擁有大量的免疫細(xì)胞，包括肥大細(xì)胞以及T、B淋巴細(xì)胞，在變應(yīng)性結(jié)膜炎中，組織駐留B細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生sIgE，使結(jié)膜肥大細(xì)胞敏感[35]，因此有學(xué)者提出了局部變應(yīng)性結(jié)膜炎的概念[36]。

綜上所述，局部過(guò)敏的理解對(duì)鼻炎患者的臨床診療具有重要意義。一方面我們不斷改進(jìn)檢測(cè)手段，更準(zhǔn)確地對(duì)患者分類和診斷；另一方面，我們期望對(duì)AR疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程有更完整、清晰的認(rèn)識(shí)。關(guān)于疾病的進(jìn)程和演變推測(cè)有3種模式：①LAR是經(jīng)典AR發(fā)展的第一階段；則IgE由局部的鼻相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生、之后溢出至循環(huán)，最終系統(tǒng)性地產(chǎn)生長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞及血清變應(yīng)原sIgE抗體再作用于局部效應(yīng)細(xì)胞；②LAR是一種獨(dú)特且穩(wěn)定的表型，患者一直無(wú)全身性特應(yīng)性表現(xiàn)，IgE只產(chǎn)生并作用于局部，或由于某些自身免疫因素，IgE在血清中無(wú)高表達(dá)；③完全的AR，無(wú)LAR階段。LAR的發(fā)展及與AR的關(guān)聯(lián)也影響了變應(yīng)原免疫治療：LAR早期診斷并進(jìn)行干預(yù)可能影響其向系統(tǒng)性特應(yīng)性反應(yīng)發(fā)展；局部及全身針對(duì)不同變應(yīng)原的變態(tài)反應(yīng)的差異可能影響AIT的療效。LAR不但與AR、哮喘、結(jié)膜炎關(guān)系密切，慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉、真菌性鼻竇炎患者也存在局部變應(yīng)性反應(yīng)，理解上述疾病的關(guān)系更有助于理解變態(tài)反應(yīng)相關(guān)疾病的病理免疫機(jī)制及個(gè)體、表型差異在疾病中的影響。

總之，陰性的SPT和血清sIgE 不能排除機(jī)體對(duì)環(huán)境變應(yīng)原的鼻部反應(yīng)，早期診斷、合理治療及長(zhǎng)期管理對(duì)鼻炎的控制至關(guān)重要。LAR 的認(rèn)識(shí)仍在起步階段，其發(fā)病機(jī)制、診斷、治療、臨床轉(zhuǎn)歸方面都有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步研究。