文丹，李志輝

(1.南華大學(xué)兒科學(xué)院，湖南長沙 410007；2.湖南省兒童醫(yī)院，湖南長沙 410007)

連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)廣泛定義是指任何形式的人工血液凈化，在急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)過程中，可以用來維持危重病人的“腎內(nèi)穩(wěn)態(tài)”(主要是pH、電解質(zhì)、血肌酐和體液平衡的管理)，不僅是一種具有良好血流動力學(xué)穩(wěn)定性的腎臟替代治療模式，也是一種改善多臟器功能狀態(tài)的體外循環(huán)血液凈化方式。目前CRRT已廣泛應(yīng)用于AKI治療，專家們就早期對重癥AKI患者進行CRRT干預(yù)治療能夠提高生存率、縮短住院時間、提高腎功能恢復(fù)率等已達成共識，大多數(shù)學(xué)者認為CRRT“早期”介入可以更好調(diào)控水、電解質(zhì)及酸堿平衡，清除溶質(zhì)及炎性介質(zhì)，能較好地維持血流動力學(xué)穩(wěn)定性，為原發(fā)病的治療創(chuàng)造條件，促進腎功能恢復(fù)，改善存活率[1]。但過早開始CRRT可能會使患者暴露于不必要的CRRT風(fēng)險，存在過度醫(yī)療的隱患，過晚的CRRT治療可能會導(dǎo)致延誤最佳治療時機，出現(xiàn)病情惡化，加重腎功能的損傷，不利于患者預(yù)后。同樣，CRRT撤機時機選擇對患者的預(yù)后同樣重要。因此，尋找一個具有臨床指導(dǎo)意義的評價標準以指導(dǎo)CRRT治療的最佳時機迫在眉睫?，F(xiàn)就急性腎損傷指南、腎功能生化指標、生物學(xué)標志物方面相關(guān)文獻對CRRT治療AKI時機進行綜述。

1 獨立因素及新型生物標志物對CRRT時機的參考價值

尿量、血肌酐(serum creatinine，SCr)及尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)是臨床常用的腎功能評價指標，也是各大指南定義及AKI分期的標準。但是在CRRT治療前后單純應(yīng)用血肌酐及尿素氮評價腎功能存在較大的局限。首先，血肌酐及尿素氮不能準確反映患者的腎小球濾過率(GFR)，尤其是膿毒癥患者，病情不穩(wěn)定在嚴重AKI早期可能較低。其次，CRRT本身可以降低血肌酐及尿素氮水平。因此，對腎功能的評估，通過單純測量透析后血肌酐及尿素氮水平可能不準確。大量的研究將24 h持續(xù)少尿[2]、SCr及BUN作為CRRT開始的判定標準，但都易受多種因素影響，使研究結(jié)果出現(xiàn)較大誤差，不能準確評估AKI患者病情變化，因此作為CRRT干預(yù)時機的參考指標存在一定缺陷，也是現(xiàn)今爭議較大的地方。

更有研究指出，RIFLE(the risk，injury，failure，loss，and end-stage)-R期[肌酐清除率下降>25%或尿量<0.5 mL/(kg·h)持續(xù)時間>8 h]或F期[肌酐清除率下降>75%或肌酐清除率<35 mL/(min·1.73m2)或尿量<0.3 mL/(kg·h)持續(xù)時間>12 h或無尿持續(xù)時間>12 h]或改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)的1期[SCr增加為基線的1.5～1.9倍或SCr≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或尿量<0.5 mL/(kg·h)持續(xù)6～12 h]、2期[SCr增加為基線的2.0～2.9倍或尿量<0.5mL/(kg·h)持續(xù)時間≥12 h]應(yīng)該是CRRT開始的最佳時機[3-4]，不但可以提高患者存活率、改善存活患者腎功能，還可以縮短重癥監(jiān)護病房(ICU)住院時間，減少醫(yī)療費。RIFLE及KDIGO指南對于同一患者群體應(yīng)用兩種標準診斷，前者有較高的漏診率，因此應(yīng)用KDIGO指南評估CRRT開始時機更為合適，而KDIGO指南自身也推薦AKI 2期可以考慮CRRT。

目前已有研究表明，生物標志物中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)蛋白(neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL)和胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)較SCr和尿量[5]更早反映腎臟損傷狀態(tài)。研究表明在膿毒癥合并有AKI患者中，Cys-C濃度顯著高于未合并AKI者(P<0.05)，而兩者血肌酐水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明Cys-C早期診斷AKI的敏感度和特異度均較血肌酐高[6]；當(dāng)血清中NGAL濃度>150 ng/mL、Cys-C濃度>1.1 mg/L預(yù)測AKI的價值明顯增加[7-8]，也可用于反映CRRT中腎功能的變化并評價該方法的治療效果。NAGL、Cys-C、尿腎損傷分子-1(Kim-1)、白細胞介素-18(IL-18)、尿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(IGF-7)、金屬蛋白酶-2(MMP-2)等新型生物學(xué)標志物在AKI的早期診斷、嚴重程度及預(yù)后評估等方面比傳統(tǒng)的血肌酐、尿素氮及尿量有很大優(yōu)勢。雖然這些標志物是用來預(yù)測AKI的，但仍寄希望用以更好指導(dǎo)CRRT的使用時機[9]。而隨著對AKI早期生物標志物研究的深入，NGAL、Cys-C、Kim-1等也逐漸被用于CRRT開始時機的評估。目前國內(nèi)外大部分研究均表明，CRRT在AKI的早期階段的啟動可能是有益的[10]，可以通過消除血液中的炎癥介質(zhì)并降低尿Kim-1和NGAL的表達水平來改善腎功能[11]、促進腎功能恢復(fù)、降低AKI病死率、縮短機械通氣時間及住院時間。但近期同時有研究指出CRRT早期組與晚期組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。還有研究指出早期進行CRRT對膿毒癥或膿毒性休克患者是不利的，過早開始CRRT可能會使患者暴露于不必要的CRRT的風(fēng)險[13]，存在過度醫(yī)療的隱患。目前有關(guān)CRRT開始時機的研究多為單中心、回顧性研究，未來需要進行更多大規(guī)模、多中心、多條件、大樣本量的研究來驗證這些結(jié)論在CRRT開始時機方面的敏感度、特異度及準確性，以便更好地指導(dǎo)臨床工作。

目前AKI中開始CRRT的絕對適應(yīng)證：(1)尿毒癥并發(fā)癥，如腦病、心包炎、出血；(2)血清尿素至少36 mmol/L或100 mg/dL；(3)K+≥6 mmol/L和/或ECG異常；(4)Mg2+≥4 mmol/L和/或無尿或無深腱反射；(5)血清pH≤7.15；(6)尿量<400 mL/d或無尿；(7)在急性腎損傷時，在器官水腫且耐抗利尿藥物時(如肺水腫)[14]。另外KDIGO指南推薦AKI 2期，可以考慮是CRRT開始的最佳時機。上述指標均可以結(jié)合生物學(xué)標志物如NGAL、IL-18、Kim-1、Cys-C等AKI早期標志物，早期及時識別并進行有效的干預(yù)對減少臟器不可逆的損傷，改善患者的預(yù)后是非常有意義的。

2 生化指標及生物學(xué)標志物對撤機的指導(dǎo)

關(guān)于CRRT撤機時機的把握對AKI患兒的預(yù)后同樣有非常重大的意義，過早的撤機不利于腎功能的恢復(fù)，同時可能面臨再次上機可能，過晚的撤機可能造成不必要的醫(yī)療資源浪費，加重患者的經(jīng)濟負擔(dān)，在ICU中RRT治療AKI會增加出血、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、抗生素劑量不足、營養(yǎng)損失和感染的風(fēng)險[14-19]。且CRRT時間的長短對并發(fā)癥、病死率和腎功能恢復(fù)有一定的影響[20]。目前關(guān)于撤機時機，有研究對67例患者進行了分析而得出結(jié)論：每天尿素排出>1.35 mmol/(kg·d)是ICU患者行CRRT治療后撤機的最佳預(yù)測指標[21]。每日尿素排泄量與GFR、血清尿素濃度和腎小管重吸收、尿素在腎小球中自由過濾有關(guān)，每日尿素排泄的增加依賴于腎小管細胞的完整性和尿液濃縮功能的恢復(fù)[22]，對患者行CRRT治療后撤機有較好的預(yù)測價值。

同時有研究[23]表明，2 h肌酐清除率達23 mL/min幫助指導(dǎo)停用CRRT具有最佳的敏感性、特異性和準確性，它是GFR的間接測量指標，不受其他常見變量如低血壓、少尿或利尿治療的影響，可預(yù)測腎功能恢復(fù)的一種有用的測量方法，而且費用不高，易于執(zhí)行，但研究中樣本相對較小，且有相當(dāng)數(shù)量的患者被排除在分析之外，加上并非所有經(jīng)CRRT治療的患者都能檢測到2 h肌酐清除率，可能對研究的結(jié)果造成影響。

一項對529例患者進行的最佳撤機時機的回顧性研究[24]，在沒有使用利尿劑的情況下，首次CRRT后尿量的增加是撤機的最重要的預(yù)測指標，但主要局限性在于腎功能衰竭時機體本身存在的尿量儲存以及利尿劑使用會降低其預(yù)測效能。且決定尿液輸出的兩個主要因素是滲透負荷(主要由遠端小管中尿素和氯化鈉)和尿液濃縮功能，這兩因素與腎功能恢復(fù)無關(guān)[25]，故尿量對腎功能恢復(fù)的預(yù)測能力較差。

作為急性腎損傷的生物標志物尿Kim-1和NGAL可以較血肌酐和尿量[11]更早地反映腎臟損傷狀態(tài)，目前有研究表明，尿Kim-1和NGAL在CRRT后顯著下降，在CRRT的超濾液中未檢測到Kim-1和NGAL，但對血中Kim-1和NGAL沒有明顯的影響，因此可以用來反映CRRT中腎功能的變化，故作為可靠的生物標志物評價該方法的治療效果，目前NGAL、IL-18、cystatin-C和Kim-1可能是最有希望的生物標志物[26]。也有研究支持尿量增加、肌酐降低，CRRT持續(xù)時間縮短是成功撤機的重要的預(yù)測因素[27]。

綜上所述，CRRT治療AKI后撤機時機指征：(1)尿素排出>1.35 mmol/(kg·d)；(2)尿素排出>1.35 mmol/(kg·d)；(3)2 h肌酐清除率達23 mL/min；(4)在沒有使用利尿劑的前提下首次CRRT后尿排出量明顯增加；(5)尿Kim-1和NGAL下降；(6)尿量增加、SCr降低及CRRT持續(xù)時間縮短。

3 結(jié)語

AKI是一個令人困擾的臨床問題，因進展迅速，可能會出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)損傷，死亡風(fēng)險明顯增加[28]，而幸存者也大多有顯著的短期和長期并發(fā)癥風(fēng)險[29]。CRRT已成為治療AKI主要方式之一，但關(guān)于CRRT治療AKI的時機選擇眾說紛紜，主要是使用CRRT治療AKI過早或過晚都不利于AKI患者的恢復(fù)和預(yù)后，故合理而又及時使用CRRT顯得非常的重要。選擇尿素氮、分子生物學(xué)標志物有較多的實驗數(shù)據(jù)支持，它們相比尿量的增加和血肌酐的下降有更好預(yù)測及指導(dǎo)作用，但尿Kim-1和NGAL檢測在臨床尚未普及，故可以推廣，從而更為系統(tǒng)、客觀評價尿Kim-1和NGAL的效用，甚至其他生物學(xué)標志物可以納入?yún)⒖紭藴?，減少因樣本量少或選擇偏倚等相關(guān)因素對實驗結(jié)果的影響，也為進一步尋找更為靈敏、可靠的指標來指導(dǎo)CRRT的上下機時間，以期最大程度改善患者的預(yù)后、節(jié)約住院費用?？紤]到每個需要行CRRT治療患者的個體差異以及病情特點，綜合和個性化的方法似乎是有必要的。同時，目前更加缺乏單純兒童CRRT治療AKI上機及撤機最佳時機的研究，因此進一步在兒童AKI中深入研究CRRT的治療時機是非常有必要的。