馬俊麗，魏新川

1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 麻醉科，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 電子科技大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院 麻醉科，四川 成都 610072

阿片受體激動劑是目前圍術期疼痛治療的首選藥物之一，良好的鎮(zhèn)痛可以降低患者應激水平、減少術后不良反應及病死率，有利于提高患者的舒適度，加速康復。但是，其不良反應，如呼吸抑制、惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等，也會對患者術后康復和生活質量造成不利影響。阿片類鎮(zhèn)痛藥是臨床控制疼痛最為有效的方式之一。自1952年嗎啡經美國食品藥品管理局批準上市；1982年哌替啶上市；1984年芬太尼上市；1986—1996年舒芬太尼、阿芬太尼等相繼上市，為圍術期臨床麻醉與疼痛管理提供了良好的選擇[1-3]。阿片類鎮(zhèn)痛藥及拮抗劑的作用機制及臨床應用是當今研究的熱點，受到廣大醫(yī)務學者的關注。2017年以問卷形式對全國麻醉醫(yī)師的鎮(zhèn)痛藥品使用情況調查顯示，圍術期鎮(zhèn)痛使用阿片類藥物約占79.74%[4]。其中，PONV是阿片類受體激動劑常見的不良反應，輕微的術后PONV就會引起患者各種不適，而嚴重的PONV甚至可以使動脈壓、顱內壓、眼壓等增加，引起傷口裂開、切口疝、電解質紊亂等不良反應，不利于預后康復，對于患者可能出現(xiàn)延遲出院或導致再次入院及增加住院費用的情況[5]。在此背景下，了解圍術期阿片類藥物與PONV的相關性、機制及對應的預防PONV方案，可為臨床圍術期鎮(zhèn)痛患者提供用藥指導。本文著重對阿片類藥物引起PONV的機制、診療進展及治療新增不良反應進行綜述，期待為減少阿片類藥物引起的PONV提供理論依據(jù)，改善患者術后康復質量。

1 阿片類藥物與PONV的相關性

PONV是接受麻醉手術患者的主要困擾，針對這一問題，臨床上涌現(xiàn)了大量使用回歸分析來構建PONV的風險評分方程，但目前尚無統(tǒng)一規(guī)范[6-7]。常見的導致PONV的危險因素包括：女性、不吸煙、暈動病史、麻醉時間長、年齡較小及術后使用阿片類藥物等，隨著危險因素的數(shù)量增加，PONV發(fā)生率也隨之增加[8]。術中使用阿片類藥物可控制手術刺激的交感神經反應，臨床上通常作為假定疼痛的替代物。一項薈萃分析調查含阿片類藥物與無阿片類藥物相比對麻醉術后疼痛以及術后PONV發(fā)生率的影響，結果顯示，術后2 h使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果更佳，但術后PONV的發(fā)生率增加了約20%[9]。在兒童腺扁桃體切除術和斜視修復術中，阿片類藥物也是引起PONV的高危因素之一[10]。減少圍術期阿片類藥物的使用并聯(lián)合多模式鎮(zhèn)痛是預防PONV的重點。

2 阿片類受體激動劑鎮(zhèn)痛及誘發(fā)PONV的機制

阿片類激動劑是指主要作用于阿片受體的激動劑，常見的阿片受體主要有μ(MOR)、κ(KOR)、δ(DOR)3種，其中，主要通過μ-受體產生鎮(zhèn)痛效果，激動μ-受體是產生鎮(zhèn)痛效果的主要受體機制，μ1-受體通過耦聯(lián)并激活Gi/Go蛋白，誘導α、β和γ亞單位分離并抑制腺苷酸環(huán)化酶活性以及電壓依賴性Ca2+通道，同時激活K+通道整流器，引起K+外流，并激活有絲分裂原激活的蛋白激酶級聯(lián)反應，引起磷脂酶A2合成增加，促進前列腺素和白三烯等因子釋放，產生鎮(zhèn)痛效果[11-12]。但阿片類受體激動劑也伴隨著蘇醒延遲、呼吸抑制、痛覺超敏、PONV等不良反應。PONV發(fā)生主要來源于使用阿片類受體激動劑誘發(fā)了腸內外周受體的阿片樣物質活性，抑制了腸系膜叢中乙酰膽堿的釋放，并刺激μ受體，從而降低肌肉張力和蠕動活性。隨后的胃排空延遲和胃擴張激活內臟機械感受器和化學感受器，通過血清素能信號通路引發(fā)PONV[13]。

3 阿片類受體拮抗劑及止吐藥預防PONV

阿片類激動劑是臨床控制疼痛的常用藥物，但伴隨著呼吸、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等不良反應，同時，也容易出現(xiàn)藥物耐受、痛覺過敏等情況，限制了進一步的臨床應用?；诖?，越來越多的學者在基礎及臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用阿片類受體拮抗劑不僅可以增強阿片類激動劑的鎮(zhèn)痛效果，還能減少其不良反應，其中包括PONV[14-15]。阿片類受體拮抗劑通過阻斷突觸前阿片肽的自身負反饋通路，抑制鈣通道，導致細胞膜超極化，從而減少阿片類藥物引起的PONV，常見的阿片類受體拮抗劑有納洛酮、納美芬。

3.1 納洛酮 納洛酮通過與激動劑競爭阿片受體而起作用，靜脈給藥后約2 min即可顯效，維持時間較短。鮑楊等[16]使用超低劑量納洛酮進行動物實驗，結果表明，超低劑量(1 ng/kg)納洛酮與地佐辛聯(lián)用，可以增強地佐辛的鎮(zhèn)痛作用，提示低劑量納洛酮可增強阿片受體激動劑的鎮(zhèn)痛效果。王光研[17]研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外小劑量使用納洛酮可以有效地減少術后舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)引起的PONV，同時，5 μg/ml的納洛酮還可增強舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能。但Barrons等[18]的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低劑量納洛酮在預防PONV中無作用，同時對術后阿片類藥物的需求和疼痛評分無顯著影響，認為術后惡心表現(xiàn)出的減少并不意味著術后嘔吐的減少。出現(xiàn)這一原因可能是由于納洛酮的劑量和給藥途徑存在差異、PONV高危患者的選擇合理性和研究設計的嚴密性引起的。因此，在未來研究的中，低劑量納洛酮預防PONV的研究中應包括在高風險患者中持續(xù)輸注，盲法以消除檢測偏差，同時，跟蹤過程中止吐劑和阿片類藥物的使用，以提高對治療效果的認識和更準確地評估。

3.2 納美芬 納美芬是新一代長效阿片類拮抗藥物，是μ、κ、α阿片受體阻斷劑，競爭性拮抗相關受體，其中，對μ受體親和力最強。祁富軍等[19]臨床研究表明，接受地佐辛PCIA的患者，納美芬(0.1 mg)復合托烷司瓊能在拮抗地佐辛PONV的毒副作用的同時，增強地佐辛的術后鎮(zhèn)痛作用。小劑量阿片類拮抗藥不拮抗甚至增強激動藥鎮(zhèn)痛效能的可能機制包括：(1)阿片肽的釋放是突觸前自身負反饋抑制通路調制，小劑量阿片拮抗藥通過作用于突觸前位點，從而阻斷阿片肽的負反饋環(huán)路，促進阿片肽的釋放而產生鎮(zhèn)痛作用[20-21]。(2)阿片類具有雙向作用模式，即興奮性和抑制性作用，前者同Gs蛋白耦聯(lián)介導痛超敏產生痛覺；后者同Gi/Go蛋白耦聯(lián)介導鎮(zhèn)痛作用。小劑量阿片拮抗藥，納洛酮或納曲酮可以特異阻斷Gs蛋白耦聯(lián)阿片類的興奮作用而不阻斷Gi/Go耦聯(lián)阿片類的抑制性作用[22-24]。(3)小劑量納洛酮增加嗎啡的鎮(zhèn)痛效能是通過影響鈣離子和鈣通道而實現(xiàn)的[25]。(4)其他可能的原因有受體密度上調[26]、其他痛覺傳導通路。對于接受嗎啡PCIA的患者，預防性給予15 μg和25 μg的納美芬，可明顯降低其對止吐藥和止癢藥的需求[27]。郭睿等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，0.25 μg/kg和0.50 μg/kg的納美芬復合舒芬太尼應用于老年患者術后PCIA，均能達到滿意的鎮(zhèn)痛效果，并且有較高的安全性，納美芬組患者術后PONV、呼吸抑制等不良反應的發(fā)生率明顯更低。相比納洛酮，使用小劑量納美芬，更有助于減少剖宮產患者硬膜外嗎啡單次鎮(zhèn)痛引起的不良反應，鎮(zhèn)痛方法更加安全、可靠和有效[29]。

3.3 止吐藥 目前可用的止吐藥中尚無哪種能夠完全阻止PONV的發(fā)生，臨床上也推薦使用2種或2種以上止吐藥預防PONV。常見的止吐藥物包括：多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺)、5-羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊)、丁酰苯類藥物(氟哌利多)、M膽堿能受體拮抗劑(東莨菪堿)、糖皮質激素(地塞米松)、神經激肽-1受體拮抗劑(阿瑞吡坦)、抗組胺類藥物(苯海拉明)。對來自79位麻醉師的12 032例接受麻醉的擇期手術患者進行的單中心、整群隨機研究中，隨機分到由6種預防性措施組成的64種可能性組合：昂丹司瓊4 mg或不給昂丹司瓊、地塞米松4 mg或不給地塞米松、氟哌利多1.25 mg或不給氟哌利多、丙泊酚或吸入麻醉藥、氮氣或氧化亞氮、瑞芬太尼或芬太尼，結果發(fā)現(xiàn)，昂丹司瓊、地塞米松和氟哌利多各能減少約26%的PONV發(fā)生風險，丙泊酚減少約19%，氮氣減少約12%[30]，因此認為干預措施均被證明是獨立起作用，且無相互作用，聯(lián)合應用止吐措施時的風險比能通過各自措施的風險比的相乘估算出。止吐藥使用關鍵的信息即為患者的基礎風險是止吐措施效應的主要決定因素。因此，低風險的患者一般無需預防性用藥，中等風險的患者可以給予單一的止吐藥，高風險的患者可能從聯(lián)合治療中獲益[31]。

3.4 預防PONV用藥后新增不良反應及對策 在目前的研究中，使用阿片類受體拮抗劑使得阿片類受體激動的效果更好，不良反應更低，但在臨床實際應用中也發(fā)現(xiàn)了新增的不良反應。既往研究報道，納洛酮在阿片類藥物依賴患者中有以下風險：(1)誘發(fā)急性戒斷綜合征[32]；(2)當用于治療阿片類藥物引起的呼吸抑制時，納洛酮的作用可能會過早消失(納洛酮為短效阿片受體拮抗劑)[33]；(3)用阿片類藥物治療嚴重疼痛的患者，大劑量納洛酮和/或快速輸注納洛酮可能會導致兒茶酚胺釋放，從而引起肺水腫和心律不齊[34]。納美芬相對于納洛酮的不良反應較少，當靜脈或肌肉注射納美芬時，會導致阿片類藥物依賴者迅速出現(xiàn)戒斷癥狀，并已成功用于治療急性阿片類藥物過量，也用于在術后逆轉阿片類藥物的作用。納美芬的作用持續(xù)時間比納洛酮更長，但在臨床應用中依舊發(fā)現(xiàn)存在輕微的情緒變化、出汗、焦慮、躁動、發(fā)抖、頭暈、潮紅、心臟快速性心律失常及癲癇發(fā)作等癥狀[35-36]。

要將阿片類拮抗劑廣泛應用于臨床，仍有許多問題亟待通過臨床研究解決：(1)給藥途徑與時機。靜脈給藥、鞘內注射在動物實驗中表現(xiàn)出了不同的行為結果，但是出于對患者舒適性以及安全性的考慮，靜脈途徑給藥更為便利，而且，不受鞘內給藥技術以及節(jié)段的影響。因此，臨床上應該對靜脈途徑給藥加以研究。納洛酮作為短效阿片類拮抗劑，與納美芬相比，其作用持續(xù)時間短，為使血藥濃度趨于穩(wěn)定，需持續(xù)泵注以減小實驗偏差；而納美芬作用時間長，其最佳給藥時機還需進一步研究。(2)給藥劑量。雖然，已經有部分臨床研究對阿片類拮抗劑進行探索，但是不具有普遍適應性，原因在于研究對象個體差異、手術方式差異以及對藥物安全性的考慮，但是，藥物劑量對于藥物藥效具有重要意義，如在哪個劑量范圍內能不影響甚至增強鎮(zhèn)痛作用的同時預防阿片類激動劑引起的PONV。因此，對于最佳給藥劑量的研究具有重要臨床意義。為了患者的安全用藥，阿片類受體拮抗劑的用藥劑量、給藥途徑及聯(lián)合用藥依舊是后續(xù)臨床研究的重點。

4 結語

阿片類藥物具有強大的鎮(zhèn)痛作用，而阿片類拮抗劑目前不作為預防PONV的一線用藥。雖然，低劑量阿片類拮抗劑對PONV有防治作用，還可降低阿片類激動劑產生的全身麻醉期間的嗆咳、蘇醒延遲、呼吸抑制、瘙癢、痛覺超敏等不良反應的發(fā)生率，但PONV預防的最適劑量及用藥途徑仍然是后續(xù)研究的重點。眾多止吐藥具有不同的藥代動力學、藥效動力學和不良反應，麻醉科醫(yī)師需要結合臨床選擇合適藥物，針對PONV采取預防性措施時，還需要對獲益與不良反應進行權衡。