黃蓉 鄒福蘭 李茂軍 吳青 陽倩 唐彬秩 梁小明

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川成都610072）

先天性甲狀腺功能減低癥（hypothyroidism，簡稱甲低）是指因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病。在全球范圍內(nèi)，新生兒先天性甲低發(fā)病率約為1/2 000～1/3 000，發(fā)病率存在地域和人種差異［1-2］。先天性甲低是導(dǎo)致兒童智力障礙及體格發(fā)育落后最常見的可治療病因之一。然而，大部分患有先天性甲低的新生兒并無甲狀腺激素缺乏的臨床表現(xiàn)。因此對新生兒進(jìn)行群體篩查是早期發(fā)現(xiàn)先天性甲低的主要方法。2021年3月歐洲內(nèi)分泌參考網(wǎng)發(fā)布了新版先天性甲低篩查、診斷和管理指南［1］。該指南是對2014年先天性甲低篩查、診斷和管理指南的更新［3］。新版指南對新生兒先天性甲低篩查，以及原發(fā)性和中樞性甲低的病因?qū)W（包括遺傳學(xué)）、診斷、治療和預(yù)后等方面進(jìn)行了全面而詳細(xì)的闡述，進(jìn)一步優(yōu)化各類型甲低患兒的檢測、診斷、治療和隨訪。本文通過對該指南的解讀，為我國新生兒科、內(nèi)分泌科等科室的實踐工作提供參考。

1 先天性甲低的診斷

1.1 新生兒篩查

先天性甲低患兒在新生兒期大部分沒有臨床表現(xiàn)，建議對所有的新生兒進(jìn)行篩查。檢測原發(fā)性先天性甲低最敏感的指標(biāo)是促甲狀腺素（thyroidstimulating hormone，TSH）（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)），但其無法檢出中樞性先天性甲低和TSH延遲升高的患兒，因此建議選用TSH+總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）或TSH+游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）的篩查方法［4］（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。圍生期接觸碘可導(dǎo)致短暫性先天性甲低，應(yīng)避免將碘作為消毒劑［1，5］（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

部分新生兒初始篩查結(jié)果可能出現(xiàn)假陰性［6］，建議進(jìn)行復(fù)查。早產(chǎn)、低出生體重兒及患病新生兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲和疾病影響，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，建議生后10～14 d采血復(fù)查（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。唐氏綜合征患者其原發(fā)性先天性甲低發(fā)病率比普通人群明顯增高，但早期容易出現(xiàn)假陰性的篩查結(jié)果，建議在新生兒期結(jié)束時復(fù)測TSH+FT4（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。部分雙胞胎在宮內(nèi)存在血液混合，因此部分存在先天性甲低新生兒初步篩查可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，建議對同卵雙胞胎進(jìn)行第2次篩查［7］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。臨床懷疑先天性甲低的新生兒，特別是有中樞性先天性甲低家族史的兒童，即使新生兒初始篩查正常，也應(yīng)進(jìn)一步檢測TSH+FT4［8］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

篩查結(jié)果異常的新生兒應(yīng)提交給專家中心，并由有經(jīng)驗的專業(yè)人員（如兒科內(nèi)分泌醫(yī)師、兒科醫(yī)師）與家屬進(jìn)行溝通（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)），并出具書面告知書（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

1.2 確診試驗

新生兒篩查結(jié)果異常者均應(yīng)進(jìn)行確診試驗。確診試驗應(yīng)檢測血清FT4和TSH。根據(jù)年齡特異性參考范圍來評估FT4和TSH。若血清TSH增高，F(xiàn)T4降低，診斷為原發(fā)性先天性甲低。若血清FT4降低，TSH降低、正常或輕微升高，應(yīng)考慮中樞性先天性甲低（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。若血清TSH增高，F(xiàn)T4在正常范圍，診斷為高TSH血癥。

對于中樞性先天性甲低患者，建議進(jìn)一步檢測腎上腺功能及垂體前葉其他功能。對于所有先天性甲低患兒，都應(yīng)警惕是否存在先天性甲低綜合征的異形特征和先天畸形（尤其是心臟）（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

1.3 影像學(xué)檢查

確診原發(fā)性甲低者應(yīng)行甲狀腺影像學(xué)檢查。建議使用甲狀腺放射性同位素掃描和/或高氯酸鹽釋放試驗或超聲檢查［9］。新近診斷為先天性甲低的患者，不能因為甲狀腺影像學(xué)檢查而推遲開始左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）治療的時間（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。因甲狀腺發(fā)育不良導(dǎo)致原發(fā)性先天性甲低的兒童和青少年可能出現(xiàn)甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)，建議定期超聲檢查監(jiān)測甲狀腺體積（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。如果超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)，行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢［10］（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。建議行膝關(guān)節(jié)X光檢查評估宮內(nèi)甲低的嚴(yán)重程度（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

1.4 基因檢測

基因檢測有助于先天性甲低的診斷、治療及預(yù)后判斷。確診原發(fā)性甲低者，如果條件允許，可以行基因檢測。建議家族性甲狀腺功能發(fā)育不良、中樞性甲狀腺功能減退，以及與任何綜合征相關(guān)的先天性甲低都應(yīng)行基因檢測。基因檢測應(yīng)選用新技術(shù)進(jìn)行，如微陣列比較基因組雜交（array comparative genomic hybridization，aCGH）、二代測序（next-generation DNA sequencing，NGS）中的靶向測序或全外顯子測序（whole exome sequencing，WES）。檢測前需告知患兒監(jiān)護(hù)人基因檢測的可能性和局限性（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

2 先天性甲低的治療管理

2.1 先天性甲低的治療

先天性甲低的治療應(yīng)盡快開始，不應(yīng)遲于出生后2周。確診試驗陽性的新生兒應(yīng)立即開始。治療首選LT4，每天1次，并于同一時間口服［1］（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。為提高患兒依從性，在新生兒和嬰兒中，LT4可以與食物一起服用。但應(yīng)避免與可能減少LT4吸收的食物或藥物同服，如大豆蛋白、植物纖維、鐵劑、鈣劑等（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

建議血清FT4降低、TSH明顯增高者，立即開始LT4治療（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。如果確診試驗顯示TSH＞20 mU/L，即使FT4正常也應(yīng)開始治療。對于21日齡以上的新生兒，如果FT4正常，TSH 6～20 mU/L，可以選擇在1～2周后復(fù)測并評估是否需要治療或立即開始LT4治療，后期隨訪并根據(jù)復(fù)測結(jié)果決定是否停止治療［11］。在無法進(jìn)行甲狀腺功能測試的地區(qū)，如果濾紙TSH＞40 mU/L，應(yīng)立即開始LT4治療［12］。對于中樞性先天性甲低的患兒，為防止引起腎上腺危象，建議在腎上腺功能正常情況下開始LT4治療；如果不能排除存在中樞性腎上腺功能不全，LT4治療前必須進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療［8］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

對于重度原發(fā)性先天性甲低的患兒，即FT4＜5 pmol/L或TT4濃度很低，同時TSH升高（基于日齡和胎齡高于正常范圍），建議LT4起始劑量為10～15 μg/(kg·d)；對于輕度原發(fā)性先天性甲低的患兒（FT4＞10 pmol/L和TSH升高），LT4初始劑量為10 μg/(kg·d)；對于FT4在年齡特定參考范圍內(nèi)的患兒，LT4起始劑量為5～10 μg/(kg·d)（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

對于嚴(yán)重中樞性先天性甲低的患兒（FT4＜5 pmol/L），建議LT4起始劑量為10～15 μg/(kg·d)；而對于較輕中樞性先天性甲低的患兒（FT4 5～15 pmol/L），建議LT4起始劑量為5～10 μg/(kg·d)（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

2.2 先天性甲低的治療監(jiān)測

原發(fā)性先天性甲低的治療目標(biāo)是迅速增加血清FT4水平，隨后TSH保持在參考范圍內(nèi)。中樞性先天性甲低的治療目標(biāo)是使血清FT4水平迅速恢復(fù)到正常范圍，隨后FT4水平應(yīng)高于年齡特異性參考區(qū)間的中位數(shù)。因此，需定期復(fù)查血清FT4和/或TSH，采血時間建議在LT4給藥前或后至少4 h（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

對于原發(fā)性先天性甲低患兒，如果TSH在正常范圍，F(xiàn)T4超過參考區(qū)間上限，建議保持相同的LT4劑量；如果同時伴有過度治療的臨床表現(xiàn)或TSH在參考范圍的下限，需減少LT4劑量。第1次臨床和生化隨訪評估應(yīng)在LT4治療后1～2周進(jìn)行；若LT4開始劑量≥50 μg/d，該評估最遲在治療后1周進(jìn)行。后續(xù)臨床和生化評估每2周進(jìn)行一次。當(dāng)血清TSH完全正常，可每1～3個月評估一次，直至12月齡。對于1～3歲的患兒，評估頻率可降低至每2～4個月一次。此后，應(yīng)每3～6個月進(jìn)行一次評估，直到生長發(fā)育完成（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

對于中樞性先天性甲低患兒的治療監(jiān)測，建議按照原發(fā)性先天性甲低相同的時間表進(jìn)行。如果治療前TSH較低，后期可以只隨訪FT4。當(dāng)FT4接近參考區(qū)間的下限，特別當(dāng)TSH＞1.0 mU/L，應(yīng)考慮治療不足。當(dāng)血清FT4接近或超過參考區(qū)間的上限，特別是同時存在甲狀腺毒癥或FT3增高時［1，13］，應(yīng)考慮過度治療。當(dāng)懷疑患者治療不足或過度治療時，可以測量TSH或游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）或總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

隨訪過程中，如果出現(xiàn)FT4或TSH異常，或患者依從性受質(zhì)疑，應(yīng)增加評估頻率。改變LT4劑量或劑型后，應(yīng)在4～6周后進(jìn)行額外評估。如果意外需要增加LT4劑量，應(yīng)考慮是否存在其他疾病（如胃腸道疾?。?、食物或藥物引起LT4吸收減少或代謝增加。在青少年和青春期兒童中，依從性不好也是常見的原因［1，14］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

永久性先天性甲低的患者，應(yīng)堅持終身治療。未診斷為永久性先天性甲低的患兒，在2～3歲需重新評估甲狀腺功能（包括至少檢測FT4和TSH），特別是存在原位甲狀腺（gland in situ，GIS）及疑診孤立中樞性先天性甲低的兒童［15］。全面評估甲狀腺功能應(yīng)在LT4完全停用后4周后進(jìn)行，LT4應(yīng)在4～6周內(nèi)逐步停用。如果原發(fā)性先天性甲低患兒的TSH高于參考區(qū)間的上限但＜10 mU/L，或中樞性先天性甲低患兒的FT4剛好高于參考區(qū)間的下限，則繼續(xù)停藥3～4周后再次評估。未診斷為永久性先天性甲低和GIS的兒童在6月齡時如果LT4劑量小于3 μg/(kg·d)，需要重新評估（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

所有先天性甲低兒童應(yīng)定期評估其精神運動發(fā)育和學(xué)業(yè)情況，若存在語言遲緩、注意力、記憶問題和行為問題需要進(jìn)行額外評估（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。在新生兒期及學(xué)齡前期應(yīng)動態(tài)隨訪聽力測試情況。如果病情需要，還應(yīng)在后續(xù)隨訪中反復(fù)進(jìn)行［16］（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。當(dāng)患兒出現(xiàn)明顯精神運動發(fā)育遲緩和先天性甲低綜合征表現(xiàn)時，需排除先天性甲低外其他引起智力障礙的原因（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3 先天性甲低孕婦的管理

先天性甲低女性計劃妊娠前，應(yīng)將甲狀腺激素劑量調(diào)整到最佳水平，建議這些婦女孕期增加LT4的攝取。妊娠期間每4～6周監(jiān)測一次FT4和TSH，當(dāng)血清TSH＜2.5 mU/L予以LT4治療［17］。對于中樞性先天性甲低的孕婦，F(xiàn)T4應(yīng)高于妊娠月特定參考范圍的中位數(shù)。分娩后將LT4劑量降至孕前劑量并在產(chǎn)后6周檢測甲狀腺功能。孕婦碘攝入過多或不足均可導(dǎo)致新生兒暫時性甲低，建議所有孕婦每天碘攝入量約250 μg（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

3 產(chǎn)前管理

3.1 遺傳咨詢

遺傳咨詢無需對所有的先天性甲低患者進(jìn)行，應(yīng)該有針對性并由經(jīng)驗豐富的專業(yè)人員來完成（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。遺傳咨詢應(yīng)結(jié)合患者先天性甲低亞型、家族史及遺傳因素解釋甲低的遺傳和再發(fā)風(fēng)險（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

3.2 產(chǎn)前診斷

胎兒系統(tǒng)超聲檢查中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺腫應(yīng)做出產(chǎn)前診斷。因為甲狀腺腫與甲狀腺內(nèi)分泌功能障礙、先天性甲低（甲狀腺內(nèi)分泌功能障礙性）的家族性再發(fā)、甲狀腺功能和發(fā)育相關(guān)的基因缺陷，以及潛在的遺傳均有關(guān)。對于具有潛在死亡風(fēng)險和可能存在生殖系嵌合體的綜合征病例（如NKX2-1基因突變/缺失），應(yīng)公開討論產(chǎn)前診斷。這部分胎兒的治療管理應(yīng)符合相關(guān)國家的現(xiàn)行法律（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。建議在妊娠20～22周及32周時進(jìn)行超聲檢查，超聲檢查可以檢測出甲狀腺腫或甲狀腺組織的缺失，還可以評估胎兒甲狀腺功能狀態(tài)［18］。當(dāng)考慮產(chǎn)前干預(yù)時，建議行臍帶穿刺術(shù)抽取血樣檢測甲狀腺功能（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

3.3 產(chǎn)前治療

產(chǎn)前治療需在有資質(zhì)的產(chǎn)前診療中心進(jìn)行（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。當(dāng)胎兒甲狀腺腫體積過大有導(dǎo)致氣管阻塞的風(fēng)險或合并進(jìn)行性羊水過多有早產(chǎn)風(fēng)險時建議行產(chǎn)前治療。甲狀腺功能正常的孕婦，建議羊膜內(nèi)注射甲狀腺素；對于甲低的孕婦，建議對其進(jìn)行甲狀腺素治療（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。若胎兒由于非免疫性甲狀腺腫性甲低引起羊水過多，建議羊膜腔內(nèi)注射LT4以減少胎兒甲狀腺大小。羊膜腔內(nèi)注射LT4劑量為每次10 μg/kg（估計胎兒體重），每15 d一次［19-20］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。診斷及治療方案應(yīng)由多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊共同制定（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

4 預(yù)后

先天性甲低患兒經(jīng)過早期診斷及適當(dāng)治療，大部分具有正常的神經(jīng)發(fā)育及學(xué)業(yè)水平。但嚴(yán)重的甲低患兒可能有輕微的認(rèn)知和運動缺陷及較低的受教育程度。這些缺陷可能與宮內(nèi)甲狀腺素不足造成的產(chǎn)前腦損傷相關(guān)。甲低兒童可能出現(xiàn)海馬體積減少和大腦皮質(zhì)變薄或增厚，可能導(dǎo)致記憶、語言、感覺運動和視覺空間功能的缺陷［21］。經(jīng)過早期充分的LT4治療，20%～25%的青少年甲低患者仍有輕度和亞臨床聽力障礙。聽力障礙特點主要表現(xiàn)為雙側(cè)，輕至中度，感音神經(jīng)性，主要涉及高頻聽力受損。聽力損失與甲低的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［16，22］。先天性甲低綜合征嬰兒可能還有其他與甲低本身無直接關(guān)聯(lián)的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。

經(jīng)過適當(dāng)治療的兒童，青春期開始年齡、女性月經(jīng)初潮年齡和月經(jīng)周期與正常人群相似。在成人中，生育能力與正常人沒有差異（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）［1，23］。但患有甲低的婦女不良妊娠結(jié)局風(fēng)險增加。經(jīng)過適當(dāng)治療的兒童體格發(fā)育預(yù)后較好（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)），也具有正常的骨骼、代謝和心血管健康狀況（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。對甲低患者的長期研究表明，早期開始適當(dāng)治療的患者骨密度正常，具有正常的生長模式和成年后身高［24］。兒童和成人甲低患者的體重指數(shù)與正常人群相當(dāng)。年輕患者的血壓、糖及脂代謝正常，頸動脈內(nèi)膜厚度正常。但若存在反復(fù)治療不足時，輕微心血管功能障礙風(fēng)險增加。如運動能力降低、舒張功能受損、頸動脈內(nèi)膜厚度增加和輕度內(nèi)皮功能障礙等。這些細(xì)微的異常是否會導(dǎo)致生活質(zhì)量受損或?qū)е滦难芗膊〉娘L(fēng)險增加還需要進(jìn)一步研究。

先天性甲低患兒經(jīng)過早期診斷及適當(dāng)治療，大多預(yù)后良好。因此，建議從疾病診斷開始加強患者教育，可以提高患者及家庭對先天性甲低的了解，促進(jìn)自我管理（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)），達(dá)到最佳的臨床預(yù)后和生活質(zhì)量。