楊坤 羅榮華 孫一來(lái)

（山東省泰安市中心醫(yī)院1.兒科；2.胰腺疝外科，山東泰安271000）

1 病例介紹

（1）病史：患兒男，17歲，因腹痛、腹瀉3年，加重3 d入院。3年前患兒進(jìn)食“老酸奶”后出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹入我院治療，食欲差。查彩超示大量腹腔積液；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)33.84×109/L（參考值4×109/L～10×109/L），嗜酸性粒細(xì)胞百分比71.9%（參考值0.5%～5%），嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)24.34×109/L（參考值0.05×109/L～0.5×109/L），血紅蛋白178 g/L（參考值120～160 g/L），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.76×1012/L（參考值4×1012/L～5.5×1012/L），血小板計(jì)數(shù)344×109/L（參考值100×109/L～300×109/L）；血清變應(yīng)原特異性IgE檢測(cè)示對(duì)塵螨、牛肉有過(guò)敏傾向；大便常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白、癌胚抗原未見(jiàn)明顯異常；全腹CT平掃示大量腹腔、盆腔積液。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生活躍，粒系比例增高，嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高（圖1）；骨髓流式細(xì)胞免疫熒光分析未檢測(cè)到明顯的CD34+細(xì)胞，可見(jiàn)約45.6%的嗜酸性粒細(xì)胞，其免疫表型暫未見(jiàn)明顯異常；骨髓融合基因檢測(cè)示TEL/PDGFRB及白血病融合基因FIP1L1/PDG‐FRA均陰性。腹腔積液常規(guī)示紅葡萄酒色，無(wú)凝塊，李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6 167×106/L（參考值：＜15×106/L），多核細(xì)胞占95%，單核細(xì)胞占5%，紅細(xì)胞4+。腹腔積液生化示總蛋白44.1 g/L，乳酸脫氫酶197 U/L，腺苷脫氨酶4 U/L；腹腔積液培養(yǎng)陰性；腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查示較多嗜酸性粒細(xì)胞，未查到癌細(xì)胞。入院后先后行腹腔穿刺3次，共放血性腹腔積液2 560 mL，考慮診斷為嗜酸細(xì)胞性胃腸疾?。╡osinophilic gastro‐intestinal diseases，EGIDs）。予靜脈滴注地塞米松（10 mg，每日1次）治療。建議行胃腸鏡檢查，但患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，家屬拒絕。地塞米松應(yīng)用4 d后腹腔積液消失，白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常（圖2），調(diào)整為口服潑尼松片（15 mg/次，2次/d），維持2周后每周減5 mg，總療程1.5個(gè)月，期間定期復(fù)查血常規(guī)，未見(jiàn)異常。3 d前患兒進(jìn)食酸奶制品后出現(xiàn)腹脹、腹痛，伴腹瀉，為黃色稀水稀糊樣便，2～3次/d，無(wú)嘔吐，無(wú)發(fā)熱，無(wú)骨性疼痛，無(wú)便血。自行口服潑尼松片2 d后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)55.01×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比83.5%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)45.92×109/L。

圖1 第一次入院骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查（瑞氏染色，×100） 箭頭所指為嗜酸性粒細(xì)胞。

圖2 第一次入院治療前后血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化趨勢(shì)圖

既往史、出生史及家族史：患兒系第2胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生情況無(wú)異常，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒童相似。其母曾進(jìn)食“老酸奶”后亦出現(xiàn)腹痛癥狀，可自行緩解，未行血常規(guī)及其他檢查和治療；父親身體健康，無(wú)相似癥狀。同胞姐姐19歲時(shí)曾因“腹痛腹脹20余天，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多1周”于外院治療，病前亦有進(jìn)食“老酸奶”病史。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.25×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比55.3%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.43×109/L，肝腎功能、大便常規(guī)及尿常規(guī)未見(jiàn)異常。腹部彩超及腹盆腔CT示腹盆腔積液；腹水組織學(xué)檢查示嗜酸性粒細(xì)胞增多。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示嗜酸性粒細(xì)胞增多；骨髓FIP1L1-PDGFRA、BCR/ABL融合基因定量檢測(cè)未見(jiàn)異常?？紤]診斷為嗜酸細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE），給予地塞米松（10 mg，每日1次）靜脈滴注3 d后嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，腹腔積液消失，調(diào)整為潑尼松片口服，并逐漸減量，療程共2個(gè)月，定期隨訪未見(jiàn)病情反復(fù)。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓127/77 mm Hg，體重55 kg。淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，心肺體檢未見(jiàn)異常。腹稍脹，無(wú)明顯壓痛，無(wú)反跳痛，未觸及包快，肝脾肋下未觸及，液波震顫陰性，移動(dòng)性濁音陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)43.55×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比85.1%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)37.08×109/L，血紅蛋白171 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.09×1012/L，血小板計(jì)數(shù)270×109/L，大便常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、凝血功能、C-反應(yīng)蛋白、肝腎功能、男性腫瘤標(biāo)志物正常。肝膽胰脾腹部彩超：脾稍大，腹腔積液（最深處約2.3 cm）。胸部CT未見(jiàn)異常。

2 診斷思路

青春期男性，進(jìn)食酸奶制品后反復(fù)腹痛腹瀉，外周血嗜酸性粒細(xì)胞異常增多，彩超示腹腔積液，腹腔積液檢驗(yàn)及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查均可見(jiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞；給予糖皮質(zhì)激素治療效果好，再次進(jìn)食類似食物后病情反復(fù)。故該病例考慮診斷為EGIDs，內(nèi)鏡下活檢是診斷此病的主要依據(jù)，故該病例需要完善胃腸道內(nèi)鏡活檢。同時(shí)，還需排除引起胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多的其他疾病：（1）腸道寄生蟲感染：為兒童繼發(fā)性胃腸道炎癥最常見(jiàn)的原因，可引起不同嚴(yán)重程度的胃腸道癥狀，如消化不良、腹痛、嘔吐及消瘦等，血常規(guī)可有嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高［1］。該患兒有反復(fù)腹痛、腹瀉，伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，需警惕此病。但該患兒大便常規(guī)未見(jiàn)寄生蟲及蟲卵，骨髓形態(tài)學(xué)檢查、腹水涂片及影像學(xué)檢查未見(jiàn)寄生蟲感染的相關(guān)證據(jù)，故不支持。（2）炎癥性腸?。喝鐫冃越Y(jié)腸炎、克羅恩病、未定型結(jié)腸炎，該類疾病活動(dòng)期有腹痛、腹瀉，白細(xì)胞計(jì)數(shù)尤其是嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，同時(shí)該類疾病還常有便血和體重減輕，紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等升高。胃腸道內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查：①潰瘍性結(jié)腸炎：主要累及結(jié)腸黏膜及黏膜下層的連續(xù)性、彌漫性病變，可見(jiàn)彌漫性淺潰瘍、假息肉等征象；鋇劑灌腸可見(jiàn)黏膜粗亂、袋囊消失呈鉛管樣等改變。②克羅恩?。翰∽兛衫奂澳c壁全層，呈節(jié)段性分布，可見(jiàn)縱行深潰瘍、肉芽等改變；胃腸鋇餐可見(jiàn)多發(fā)性、跳躍性病變，病變處可見(jiàn)裂隙狀潰瘍、卵石樣改變等。該病例雖有反復(fù)腹痛、腹瀉及嗜酸性粒細(xì)胞增多，但無(wú)便血和體重減輕，紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白不高，故不支持該類疾?。贿€需要完善內(nèi)鏡檢查以進(jìn)一步排除。（3）慢性移植物抗宿主病：此病為異基因造血干細(xì)胞移植供者的T淋巴細(xì)胞攻擊受者腸道所引起的特有并發(fā)癥，腸道受累者表現(xiàn)為腹瀉、水樣便，大便鏡檢白細(xì)胞（+/-），經(jīng)抗生素規(guī)律治療無(wú)效［2］。該病例雖有腹瀉，但無(wú)造血干細(xì)胞移植病史，故可除外。（4）嗜酸性肉芽腫性多血管炎：主要表現(xiàn)為外周血及組織中嗜酸粒細(xì)胞增多、浸潤(rùn)及中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥，消化系統(tǒng)受累的患者可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹水、血便等。該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①哮喘，②外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多＞10%，③單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變，④肺非固定性浸潤(rùn)影，⑤鼻竇病變，⑥活檢提示血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，診斷需滿足以上6條標(biāo)準(zhǔn)中至少4項(xiàng)。該病例僅有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多伴腹痛、腹瀉、腹水，無(wú)哮喘、無(wú)單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變，且胸部CT正常［3］，故不考慮嗜酸性肉芽腫性多血管炎的消化系統(tǒng)受累。（5）克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病：如髓系/淋系腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多、PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或伴PCM1-JAK2、非特指型慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞變異型和特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等［4］。該病例雖外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，但骨髓形態(tài)學(xué)檢查結(jié)合骨髓流式細(xì)胞分析未見(jiàn)克隆性增生，且骨髓融合基因檢測(cè)TEL/PDGFRB及白血病融合基因FIP1L1/PDGFRA均陰性，暫不支持。但病史已3年，有惡變可能，故仍需進(jìn)一步完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等相關(guān)檢查協(xié)助診斷。

3 進(jìn)一步檢查

復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：嗜酸性粒細(xì)胞多見(jiàn)，未見(jiàn)原始及幼稚細(xì)胞（圖3）。骨髓流式細(xì)胞免疫分型-細(xì)胞類型特定檢測(cè)示髓系細(xì)胞比例不高，表型未見(jiàn)明顯異常；紅系、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞未見(jiàn)異常表型；嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增多。骨髓熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)示未檢測(cè)到FGFR1、PDGFRB基因重排、FIP1L1/PDGFRA融合基因及CBFβ基因分離重排。BCR-ABL1（p210）融合基因和BCR-ABL1（p190）融合基因定量檢測(cè)示陰性。骨髓細(xì)胞染色體核型分析示核型46，XY[13]，未見(jiàn)克隆性結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常。胃腸鏡檢查病理報(bào)告示胃角黏膜輕度慢性炎癥伴輕度急性炎，并見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（圖4）；橫結(jié)腸黏膜慢性炎。

圖3 第二次入院骨髓形態(tài)學(xué)檢查（瑞氏染色，×100）箭頭所指為嗜酸性粒細(xì)胞。

圖4 胃角組織活檢結(jié)果（蘇木精-伊紅染色，×400）鏡下可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，每個(gè)高倍鏡視野下可見(jiàn)70個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞。

4 診斷及診斷依據(jù)

診斷：EGIDs（EGE）。依據(jù)：（1）青春期男童，反復(fù)出現(xiàn)的腹痛、腹瀉、腹腔積液并嗜酸性粒細(xì)胞增多。（2）胃腸鏡及病理學(xué)檢查示胃角可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞，未查到癌細(xì)胞。（3）無(wú)寄生蟲病、惡性腫瘤等引起胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多的依據(jù)。

5 臨床經(jīng)過(guò)

EGIDs診斷明確后，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液（40 mg，每日1次）靜脈滴注，2 d后消化道癥狀消失，4 d后復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.88×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比7.2%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.70×109/L（圖5），調(diào)整為甲潑尼龍片口服（20 mg/d），口服2周后逐漸減量，定期復(fù)查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，隨訪1年未再?gòu)?fù)發(fā)。

圖5 第二次入院治療前后血細(xì)胞變化趨勢(shì)圖

6 討論

EGIDs是一種罕見(jiàn)的以胃腸道局限性或彌漫性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性炎癥性疾病，可分為嗜酸細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）、嗜酸細(xì)胞性胃炎（eosinophilic gastritis，EG）、EGE和嗜酸細(xì)胞性結(jié)腸炎（eosinophilic colitis，EC）。兒童發(fā)病年齡多集中在學(xué)齡期，且近十年發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)［5］。

EGIDs的病因及發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，多主張為遺傳及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果；患者大多有過(guò)敏病史?；静±砩磉^(guò)程：食物或微生物與胃腸道上皮相互作用，誘發(fā)原始細(xì)胞因子白細(xì)胞介素33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，激活調(diào)節(jié)型T細(xì)胞和輔助型T細(xì)胞，并分泌細(xì)胞因子，從而引發(fā)屏障破壞、嗜酸性炎癥和組織重塑［6］。Alexander等［7］報(bào)道同卵雙胞胎的患病率為異卵雙胞胎患病率的2倍。Allen-Brady等［8］發(fā)現(xiàn)EOE患者有家族聚集傾向，一級(jí)親屬及配偶患病風(fēng)險(xiǎn)增加，均支持此病有遺傳傾向且受環(huán)境因素影響。但有文獻(xiàn)報(bào)道EOE的遺傳方式不符合孟德?tīng)栠z傳定律，也不符合常染色體隱性或顯性遺傳［7］，父與子可同時(shí)患EGE［9］，不支持X連鎖遺傳方式，故其遺傳方式可能較復(fù)雜。本例患兒及其姐姐進(jìn)食同種食物后出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高伴大量腹腔積液，母親臨床表現(xiàn)相似但輕微，提示該病例有遺傳背景。遺憾的是該患兒未做基因檢測(cè)和家系驗(yàn)證分析。

根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的解剖結(jié)構(gòu)層次不同，將EGE分為3種亞型：黏膜型、肌層型和漿膜型。黏膜病變可表現(xiàn)為腹脹、腹痛、嘔吐等，肌層受累可表現(xiàn)為腸壁增厚、運(yùn)動(dòng)障礙、腸梗阻等，漿膜型病變可表現(xiàn)為腹水，3型可單獨(dú)存在，亦可混合出現(xiàn)［10］。該患兒表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉，影像學(xué)檢查提示大量腹腔積液，內(nèi)鏡及腹水組織學(xué)檢查可見(jiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞，提示該病例黏膜及漿膜均有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，為混合型。

EGIDs除EOE有臨床指南［11］外，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。眾多學(xué)者認(rèn)為滿足反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀、活檢標(biāo)本高倍鏡視野下嗜酸性粒細(xì)胞增多、排除引起胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多的其他疾病，即可診斷。其中胃腸道組織活檢證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并計(jì)數(shù)異常是診斷EGIDs的關(guān)鍵，診斷需滿足：食管≥15 eos/HPF（每個(gè)高倍鏡視野下可見(jiàn)15個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞），胃≥30 eos/HPF，十二指腸≥30 eos/HPF，結(jié)腸≥50 eos/HPF［12］。Pesek等［13］進(jìn)行了373例患者的統(tǒng)計(jì)（317個(gè)兒童和56個(gè)成人），其中62%的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)是正常的；同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道EGE、胃炎、結(jié)腸炎在原發(fā)部位以外的黏膜有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［5］。該病例行胃腸鏡活檢僅取材內(nèi)鏡下異常的組織，不能排除其他部位存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。故在臨床工作中，如考慮為EGIDs，操作時(shí)需多部位行活檢，以提供較全面的診斷依據(jù)。

EGIDs治療應(yīng)去除病因，避免再次接觸過(guò)敏原，抑制變態(tài)反應(yīng)和穩(wěn)定肥大細(xì)胞，包括飲食規(guī)避和藥物治療［2］。該患兒及其姐姐、母親規(guī)避了酸奶制品后，未再?gòu)?fù)發(fā)，支持食物療法的有效性。糖皮質(zhì)激素為治療EGIDs的有效藥物，其他新老藥物也有臨床應(yīng)用的報(bào)道［2］。該病例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后很快腹腔積液消失，白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速下降，證實(shí)急性期短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療效果顯著。有文獻(xiàn)報(bào)道與激素類藥物相比質(zhì)子泵抑制劑不僅有抑酸還有抗炎作用，可作為治療EOE的一線藥物，但對(duì)其他部位EGIDs是否有效尚有待研究［14］。因EGIDs發(fā)病機(jī)制中由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)最為重要，靶向生物制劑可特異性地作用于相應(yīng)免疫通路上的靶點(diǎn)而發(fā)揮作用，如新型藥物Dupilumab、AK002等，但其療效還需大量臨床應(yīng)用證實(shí)［15］。飲食和藥物療法的確切效果尚需反復(fù)行內(nèi)鏡檢查評(píng)估，以了解胃腸道組織學(xué)病理改變是否痊愈。本例患兒復(fù)診時(shí)，拒絕復(fù)查胃腸鏡，故其胃腸道病變是否痊愈目前無(wú)法得知。

EGIDs是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，因缺乏特異性臨床表現(xiàn)易誤診，因此臨床上遇到不能解釋的胃腸道癥狀或體征，伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多時(shí)，應(yīng)想到此病的可能。內(nèi)鏡活檢見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并排除引起胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多的其他疾病即可診斷。大多數(shù)患者經(jīng)短期糖皮質(zhì)激素治療后可緩解，但少數(shù)患者可反復(fù)發(fā)作，故應(yīng)規(guī)范診治、規(guī)避已知過(guò)敏原，并長(zhǎng)期隨訪。