付嘉玉， 高 順， 車 艷(綜述)， 沈春健(審校)

體外循環(huán)是一項生命支持技術，又稱心肺轉流，旨在暫時取代人體的心肺功能，維持全身重要組織器官的血液供應和氣體交換，適用于冠心病、先心病、心瓣膜病和大血管疾病等心外科手術，為心外科醫(yī)師提供一個相對無血的術野。其原理是使用特殊裝置將人體靜脈血引出，進行人工氣體交換、溫度調節(jié)和過濾等處理，再泵入人體動脈內。這個過程會導致患者術后發(fā)生重要臟器損傷，肝功能損傷也較一般心臟手術常見，明顯影響手術結果。本文對體外循環(huán)圍手術期肝損傷相關危險因素的研究進展綜述如下。

1 術前危險因素

1.1乙肝陽性 相關研究表明，大多數血清乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者肝組織均有不同程度病變，國內研究者曾對無癥狀HBsAg(+)攜帶者肝臟穿刺活檢研究發(fā)現肝細胞異常檢出率將近95%[1]。行體外循環(huán)手術HBsAg(+)和HBsAg(-)患者術前、術中及術后轉氨酶和膽紅素指標測定，研究結果表明體外循環(huán)HBsAg(+)患者轉氨酶和膽紅素指標比HBsAg(-)患者明顯升高[2]。

1.2口服他汀類藥物 高脂血癥患者越來越多，多為高膽固醇型高脂血癥，他汀類藥物是首選治療用藥。在臨床工作實踐中發(fā)現，長期口服他汀類藥物可造成不同程度肝損傷，通過實驗研究發(fā)現肝損傷主要以膽汁淤積型肝損傷為主[3]。肝臟是機體生物轉化最重要的臟器，可使有毒物質的毒性減低或消除。相關研究[4-5]表明，他汀類藥物在體內主要經被動擴散進入肝細胞，通過肝細胞色素酶P450同工酶CYP3A4代謝，產生的親電子基、自由基、氫自由基等發(fā)揮肝細胞的毒性作用，亦可使肝細胞竇狀隙膜或膽管側膜上轉運體表達減少或功能障礙，或通過抑制膽鹽和膽汁酸排泄相關轉運蛋白的活性致肝損傷。

1.3長期飲酒 長期大量飲酒可導致肝中毒性損害，通過誘導肝臟CYP2E1活性增加，產生對機體有害的活性氧，大量活性氧可導致機體氧化應激水平升高，脂質代謝紊亂，繼而引起肝細胞炎癥、凋亡和肝纖維化，還可促進丙二醛升高，消耗一些抗氧化物質，從而減弱肝臟的抗氧化能力[6]。

1.4非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[7]，是與代謝功能障礙密切相關的一組高度異質性疾病，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化等類型，可進展為失代償期肝硬化、肝衰竭，同時亦能并發(fā)代謝并發(fā)癥(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、腎動脈硬化等血管病)[8]。NAFLD的發(fā)生與脂質過氧化反應有關，儲存三酰甘油(triglyceride，TG)在肝細胞內大量堆積，血清游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)在線粒體內氧化，產生了過多的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[9]，抗氧化物質被耗竭時，ROS不能被完全代謝，可損傷線粒體，進一步加重脂肪肝蓄積。因ROS對脂類和細胞膜具有破壞作用，可與膜磷脂的不飽和脂肪酸作用產生脂質過氧化反應，既破壞生物膜的結構與功能，又形成脂質過氧化產物，如丙二醛和4-羥化壬烯，介導肝內炎癥細胞浸潤，引起肝細胞膜損傷致脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化[10-13]。

2 術中危險因素

2.1體外循環(huán)阻斷時間 體外循環(huán)過程中內臟血流減少，有研究[14]證實，心肺轉流期間肝動脈血流減少20%～45%。膽管細胞主要由肝動脈供血，肝動脈供血不足可引起膽管細胞缺血性損傷，可導致膽管細胞功能障礙或膽汁淤積，繼而發(fā)生高膽紅素血癥。體外循環(huán)時間越長，表明手術的復雜性和創(chuàng)傷性越大，創(chuàng)面出血和滲血，止血困難，負壓吸引使用頻繁，血細胞暴露于負壓環(huán)境，正常紅細胞外形為雙凹圓盤狀，對負壓較敏感，可能引起紅細胞爆裂[15]，因此紅細胞凝血因子等血液成分破壞嚴重。大量紅細胞被破壞，形成高濃度的非結合膽紅素，超過了肝細胞的攝取、結合與排泌的能力，使非結合膽紅素在血液中潴留，形成高膽紅素血癥[16]。紅細胞被破壞后亦可產生大量游離血紅蛋白，引起自由羥基的產生和脂質過氧化反應，通過損傷細胞膜系統造成細胞死亡，從而導致組織損傷。研究指出術中內臟缺血時間的延長導致IL-6、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子等升高，最終導致各臟器損傷的發(fā)生率增高[17]。

2.2輸入異體紅細胞 劉楠等[18]研究發(fā)現，術中的大量輸血是導致術后肝損傷的獨立相關危險因素。術中的大量失血往往導致低血壓，大量縮血管藥物應用可引起肝臟灌注不足，輸入10單位以上的濃縮紅細胞的同時也伴有大量血漿及血小板的應用，而大量輸血、微血栓的廣泛形成以及炎癥反應是引發(fā)肝臟損傷的重要原因之一。有研究[19]證明，大量輸血會導致肝代謝超負荷，表現為肝功能不全及外源性高膽紅素血癥，高膽紅素血癥能夠誘發(fā)細胞凋亡，觸發(fā)嚴重的氧化應激反應，導致血小板減少和呼吸功能障礙。另外，由于缺血及炎癥損傷引起肝細胞損傷后腫脹導致肝內膽汁淤積。

3 術后危險因素

3.1心力衰竭 體外循環(huán)心內直視手術，為了保證術野安靜、無血，必須暫時鉗閉升主動脈，阻斷冠狀血液循環(huán)，造成了心肌缺血缺氧及再灌注損傷，術后出現低心排和心功能衰竭。右心衰竭可造成肝臟淤血，左心衰竭可造成肝臟灌注不足，進而引起肝損傷，并加重肝缺氧狀態(tài)，損傷的程度可從一過性的高膽紅素血癥到肝功能衰竭不等。

3.2靜脈應用胺碘酮 心房顫動(簡稱房顫)是體外循環(huán)術后患者常見并發(fā)癥之一，可影響患者心臟功能，延長住院時間，影響術后的轉歸。胺碘酮視為臨床上治療房顫的首選藥物，已被廣泛推廣。胺碘酮屬于第三類抗心律失常的藥物，不僅阻斷鉀離子通道，延長不應期，而且增強膜穩(wěn)定性，降低竇房結自律性，還能直接擴張冠狀動脈及周圍血管[20]，已有系統性評價表明胺碘酮可有效地降低術后房顫的發(fā)生率[21]。研究[22]發(fā)現靜脈注射胺碘酮引起的肝損傷通常為肝細胞損傷型，與缺血性肝病患者肝活組織檢查中均發(fā)現有肝小葉壞死，其損傷機制正在探索中。有學者認為是過敏反應、相對低血壓引起的缺血性肝損傷，亦可能毒性來源于制劑中的助溶劑聚山梨80，損傷肝細胞完整性，增加肝細胞滲透性[23]，使轉氨酶從肝細胞釋放入血液，通過抑制ATP酶的活性，影響轉運載體P糖蛋白對鹽酸胺碘酮的結合和運輸；通過抑制細胞色素P450同工酶3A4抑制鹽酸胺碘酮的代謝，使其在肝內蓄積，引發(fā)肝細胞毒性反應[24]。鹽酸胺碘酮對肝細胞線粒體的毒性作用主要通過影響β氧化及氧化磷酸化的解偶聯，抑制電子傳遞鏈上的復合酶，產出大量活性氧，使線粒體通透性轉換孔道開放，釋放線粒體膜的細胞色素C而觸發(fā)細胞凋亡過程[23，25]。研究[26]表明冠心病、合并≥3種基礎疾病、聯用≥3種藥物是鹽酸胺碘酮注射液致肝損傷的獨立危險因素。

3.3機械性通氣 段煉等[27]研究表明機械通氣時間是肝功能異常的獨立危險因素。體外循環(huán)可對肺組織造成損失，常出現肺不張、胸腔積液及低氧血癥等，術后患者通過調節(jié)呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)通氣，有望改善呼吸困難和重新開放肺不張區(qū)域，研究表明高PEEP水平可降低肝靜脈血流量和內臟氧含量差異[28]?？赡芘c機械通氣引起的細胞因子和反應性氧簇釋放增加有關，它們不僅損傷肺而且損傷肝臟等遠隔器官。PEEP可增加胸腔內壓影響靜脈回流，造成肝臟充血和肝血流量下降，肝酶和膽紅素升高，肝組織炎癥細胞浸潤[29]。即使是低潮氣量或低PEEP的保護性機械通氣，吸痰、改變體位等護理操作也可導致急性肝靜脈氧飽和度下降持續(xù)20 min以上[30]。

4 結語

肝臟是人體生物代謝最重要器官之一，具有解毒功能。體外循環(huán)后出現肝損傷是多因素所致，無論是術前、術中還是術后相關風險因素均可對其造成可逆或不可逆損害，輕者經藥物治療可好轉，重者發(fā)展為肝衰竭，需人工肝支持治療，影響患者預后。臨床醫(yī)師亟需明確肝損傷主要危險因素，明確損傷機制，尋找最佳治療方案。