廖美羚 綜述，于潔 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是一組淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫失調(diào)、過度活化所致的高炎癥反應(yīng)綜合征[1]。根據(jù)發(fā)病機制的不同，HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性HLH以穿孔素依賴的細(xì)胞毒功能缺陷為主要發(fā)生機制，包括家族性HLH及遺傳性免疫缺陷相關(guān)HLH。繼發(fā)性HLH主要繼發(fā)于感染、風(fēng)濕免疫性疾病及惡性腫瘤性疾病，其中感染所致HLH發(fā)病率最高，而EB病毒感染則是亞洲國家感染相關(guān)性HLH的首要病因[1]。HLH病情兇險，進展迅速，若未及時治療，家族性HLH患者多于發(fā)病2個月內(nèi)死亡[2]。1994年國際組織細(xì)胞協(xié)會提出以依托泊苷為基礎(chǔ)的HLH-94方案，HLH患者5年生存率可提升至54%[3]。近年來，隨著對HLH病理機制認(rèn)識的深入，進一步改善HLH治療方案、提高生存率，成為研究重點。

1 一線治療

1.1 HLH-94方案與HLH-2004方案

HLH-94方案由依托泊苷、地塞米松及環(huán)孢素組成，在改善初診HLH患者預(yù)后方面取得了巨大成就。然而，Henter J I等[4]在HLH-94方案死亡病例分析中發(fā)現(xiàn)，80.0%的患者死于疾病進展，48.0%的患者于誘導(dǎo)緩解治療期間死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH是HLH患者死亡的獨立危險因素。HLH-94方案治療初診HLH患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH發(fā)生率為32%，經(jīng)鞘內(nèi)治療后僅12%的患者存在神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[5]。為進一步抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH患者預(yù)后，在HLH-94方案的基礎(chǔ)上，Henter J 等提出HLH-2004方案，即將環(huán)孢素提前至誘導(dǎo)緩解期使用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH患者聯(lián)合地塞米松及甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療。2017年，Bergsten E等[6]在HLH-2004方案多中心研究中發(fā)現(xiàn)，240例符合HLH-94方案診斷標(biāo)準(zhǔn)的HLH患者，HLH-2004方案治療5年生存率為62%(56%～68%)，同期232例HLH-94方案治療5年生存率為56%(50%～63%)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)HLH患者緩解率方面，地塞米松聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療后，18%的患者仍遺留相應(yīng)癥狀體征，其緩解率較HLH-94方案無明顯提升[5-6]?？傮w而言，相較于HLH-94方案，HLH-2004方案并未取得進展，HLH-94方案仍是首選的一線治療方案。

1.2 其他治療方案

風(fēng)濕免疫病相關(guān)HLH又稱巨噬細(xì)胞活化綜合征，是一種特殊類型的繼發(fā)性HLH，其發(fā)病機制尚不明確，目前主要治療方案有靜脈注射丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素沖擊治療、環(huán)孢素及足葉乙苷化療等，部分患者可以在單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊后獲益[1]。近年來，隨著足葉乙苷治療HLH后繼發(fā)第二腫瘤報道逐漸增多、HLH-94或HLH-2004方案化療后骨髓抑制引起嚴(yán)重感染發(fā)生死亡的風(fēng)險增高，有學(xué)者提出減低足葉乙苷劑量、以甲潑尼龍沖擊治療替換地塞米松治療以降低相應(yīng)風(fēng)險，相關(guān)化療方案現(xiàn)已納入臨床研究，有待進一步觀察[1-4，7]。

2 挽救治療

雖然HLH-94方案及HLH-2004方案極大地提高了HLH患者生存率，但是仍有相當(dāng)一部分患者治療效果欠佳或復(fù)發(fā)，對于此部分患者，挽救治療是關(guān)鍵。目前，國內(nèi)外對于HLH的挽救治療尚無統(tǒng)一推薦方案，現(xiàn)有的治療方案主要包括化療、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(anti-human thymocyte globulin，ATG)治療、靶向治療及造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。

2.1 化療

2.1.1 脂質(zhì)體多柔比星+依托泊苷+甲潑尼龍(DEP)方案 免疫細(xì)胞過度活化是HLH發(fā)生的重要機制，免疫抑制一直是HLH治療的重點[1]。DEP方案將經(jīng)典的細(xì)胞毒類藥物-依托泊苷，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并以廣譜的抗腫瘤藥物多柔比星為重要補充，具有更強的免疫抑制效用，能有效抑制炎癥因子分泌及其引起的浸潤性損傷[8]。脂質(zhì)體及甲潑尼龍的選擇能在一定程度上減輕治療相關(guān)的肝臟毒性及心臟毒性[8]。一項納入63例成人難治復(fù)發(fā)性HLH的多中心前瞻性研究顯示，對于難治復(fù)發(fā)性HLH患者，DEP方案總應(yīng)答率可達(dá)76.2%，骨髓抑制及嚴(yán)重感染發(fā)生率較低，但可能存在潛在的嚴(yán)重消化道出血風(fēng)險[9]。盡管難治復(fù)發(fā)性HLH患者對DEP方案總應(yīng)答率高，但其總體病死率仍達(dá)54%[9]。15例對DEP方案無應(yīng)答的患者，均于治療后的4周內(nèi)死亡，及時更替治療方案或盡早行造血干細(xì)胞移植可能改善此部分患者預(yù)后[9-10]。對于納入的22例EB病毒相關(guān)HLH患者，其應(yīng)答率為72.7%，病死率為59.1%。27.3%的患者對初始治療無應(yīng)答死亡，43.8%的患者初治應(yīng)答后復(fù)發(fā)死亡[9]。對于難治復(fù)發(fā)性EB病毒感染相關(guān)HLH患者，單純DEP方案治療緩解率較低，僅能部分控制疾病活動，為進一步治療爭取時間。

2.1.2 培門冬酰胺酶+脂質(zhì)體多柔比星+依托泊苷+甲潑尼龍(L-DEP)方案 EB病毒相關(guān)性HLH發(fā)病率高，其發(fā)生與NK細(xì)胞及T細(xì)胞的增殖活化密切相關(guān)[11-13]。有研究表明培門冬酰胺酶能通過耗竭門冬酰胺及谷氨酰胺誘導(dǎo)NK細(xì)胞及T細(xì)胞凋亡[14-15]。L-DEP方案在DEP方案中加入培門冬酰胺酶，針對性清除感染相關(guān)NK細(xì)胞及T細(xì)胞，以期進一步提高EB病毒感染相關(guān)HLH患者生存率。Lai W等[16]在一項納入26例DEP方案治療及43例 L-DEP 方案治療的成人難治復(fù)發(fā)性EB病毒相關(guān)HLH的研究中發(fā)現(xiàn)，DEP方案的應(yīng)答率為65.4%，L-DEP方案的應(yīng)答率為88.4%。Wang J等[17]對28例成人難治性EB病毒感染相關(guān)HLH患者研究發(fā)現(xiàn)，L-DEP方案總應(yīng)答率達(dá)85.7%，未觀察到嚴(yán)重出血病例，骨髓移植及嚴(yán)重感染發(fā)生率較低。對初始治療應(yīng)答的24例患者中，13例患者后期行HSCT，僅2例患者移植后復(fù)發(fā)死亡，其余11例患者中7例復(fù)發(fā)后死亡。對于難治復(fù)發(fā)性EB病毒感染相關(guān)HLH，L-DEP方案較DEP方案能進一步控制病情活動，聯(lián)合HSCT后可明顯改善預(yù)后，單純化療緩解率仍較低。

2.1.3 環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松(CHOP)方案 CHOP方案多應(yīng)用于淋巴瘤相關(guān)HLH的治療[18-21]。Shin H J等[18]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，17例成人初診HLH患者(7例淋巴瘤相關(guān)HLH，其中T細(xì)胞來源淋巴瘤4例，5例EB病毒相關(guān)HLH，5例病因不明HLH)，CHOP方案總應(yīng)答率為58.8%，2年總體生存率為43.9%，而淋巴瘤相關(guān)HLH完全緩解率高達(dá)71.4%。然而，Miyahara M等[22]對7例B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤相關(guān)HLH患者研究發(fā)現(xiàn)，共3例存活(1例CHOP方案治療后完全緩解并行造血干細(xì)胞移植后存活，2例聯(lián)合CHOP方案及左旋門冬酰胺酶或依托泊苷后部分緩解后存活)，其余4例均死亡。CHOP方案治療淋巴瘤相關(guān)HLH療效，兩組研究結(jié)論相悖，可能與其T系及B系淋巴瘤占比不同相關(guān)，CHOP方案對于T系來源淋巴瘤相關(guān)HLH療效可能優(yōu)于B系。

2.1.4 其他化療方案 采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合長春新堿及潑尼松方案治療成人HLH初診患者，其總應(yīng)答率可達(dá)80%，1年生存率達(dá)66.7%；此外，也有氟達(dá)拉濱聯(lián)合大劑量激素成功治療HLH患者的病例報道，但其納入病例以初診感染相關(guān)性HLH為主，對難治復(fù)發(fā)性HLH療效暫不明確，尚待進一步研究證實[23-24]。

2.2 抗人胸腺球蛋白(ATG)的應(yīng)用

T細(xì)胞的免疫失調(diào)是HLH的重要病理機制[1-2，11]。ATG治療HLH 的原理在于其對T淋巴細(xì)胞的選擇性免疫抑制[25]。1993年，Stéphan J L等[26]首先提出以ATG為核心的治療方案治療難治性HLH。在6例初診家族性HLH患兒的治療中，采用ATG聯(lián)合甲潑尼龍誘導(dǎo)緩解，此后以環(huán)孢素維持治療，5例患兒達(dá)到完全緩解，且未觀察到嚴(yán)重感染等治療相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生。僅2例患兒死亡，1例患兒因初診時中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累死亡，1例患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)后死亡。Mahlaoui N[27]在一項納入38例家族性HLH患兒(28例為初診HLH，10例為難治復(fù)發(fā)性HLH)的單中心研究中發(fā)現(xiàn)，ATG聯(lián)合甲潑尼龍、環(huán)孢素綜合治療，總應(yīng)答率高達(dá)97%，但總體生存率僅為55.3%(初診HLH 67%，難治復(fù)發(fā)性HLH 40%)。19例患兒初次緩解后行HSCT，其中84.2%的患兒移植后存活。未行HSCT的患兒，多于初始治療后復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)后再治療效果不佳[26]。對于HLH患兒，以ATG為核心的治療方案，能迅速抑制免疫活化，控制疾病活動，但復(fù)發(fā)率較高，需進一步聯(lián)合HSCT治療；此外，ATG不能穿透血腦屏障，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒治療療效差，需進一步聯(lián)合甲氨蝶呤及糖皮質(zhì)激素鞘內(nèi)注射。

2.3 靶向藥物治療

HLH病理機制的核心是高炎癥反應(yīng)綜合征。近年來，HLH中各種炎癥介質(zhì)作用機制進一步明確，靶向治療逐漸成為難治復(fù)發(fā)性HLH及家族性HLH的研究熱點[1-3，28-31]。Locatelli F等[32]在一項難治復(fù)發(fā)性HLH患兒的前瞻性研究(共納入34例患兒，其中27例為家族性HLH，超過30%患兒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累)中發(fā)現(xiàn)，依帕伐單抗聯(lián)合地塞米松治療總應(yīng)答率為64.7%，移植前病死率為20.6%。且22例患兒行HSCT，僅2例患兒移植后死亡。主要不良反應(yīng)為輕中度輸注相關(guān)反應(yīng)，僅1例患兒發(fā)生嚴(yán)重感染。依帕伐單抗作為一種人源化、高親和力的抗INF-γ單克隆抗體現(xiàn)已在美國批準(zhǔn)上市。此外也有采用抗人白細(xì)胞介素6單抗、抗人白細(xì)胞介素1單抗、抗CD20單抗、抗CD52單抗、抗CD25單抗、抗腫瘤壞死因子α單抗等成功治療難治復(fù)發(fā)性HLH的病例報道，但以個案報道為主，更大規(guī)模的治療試驗尚待開展[33-35]。JAK-STAT信號通路是多種細(xì)胞因子公用信號傳導(dǎo)途徑，酪氨酸蛋白激酶抑制劑通過阻斷此信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，除單克隆抗體外，魯索替尼也成為重要的HLH靶向治療藥物[36-37]。Alsawah F等[38]在一項已納入4例成人初診HLH的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，魯索替尼能于治療早期顯著改善HLH患者全血細(xì)胞減少癥狀，減少輸血依賴，但其對生存率的影響仍有待進一步研究[39]。

2.4 造血干細(xì)胞移植

對于難治復(fù)發(fā)性HLH，尤其是原發(fā)性HLH，HSCT是唯一的治愈手段[1]。在供者選擇方面，家族性HLH患者由于其遺傳背景異常，雜合子同胞供者的選擇一直備受爭議，部分個案報道表明采用雜合子供者移植預(yù)后與無關(guān)供者移植預(yù)后無顯著差異，目前有學(xué)者提出移植后低嵌合率存活觀點進一步印證了既往推論，但仍需大規(guī)模臨床研究驗證[1，40-41]。在移植時機方面，既往觀點認(rèn)為，移植前疾病緩解程度與患者預(yù)后密切相關(guān)，但一項納入109例HLH移植患者的研究顯示，71例病情活動患者移植后無事件生存率為56.0%，31例高度緩解患者移植后無事件生存率為67.0%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，移植前疾病狀態(tài)對患者預(yù)后無明顯影響[40]。家族性HLH患者發(fā)病前是否移植尚存在爭議。在預(yù)處理方面，傳統(tǒng)的以白消安、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及ATG為核心的清髓性預(yù)處理方案，移植相關(guān)病死率較高，總體生存率僅53.0%～71.0%[42-44]。近年來，多項研究表明減劑量預(yù)處理方案，能有效減少治療相關(guān)并發(fā)癥，使總體生存率提高至90.0%左右，但混合嵌合發(fā)生率有所升高[45-47]。部分觀點認(rèn)為，混合嵌合可能導(dǎo)致患者移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高，但Hartz B等[41]對103例移植后嵌合率低于75.0%的原發(fā)性HLH患者研究發(fā)現(xiàn)，僅18例患者復(fù)發(fā)，移植后嵌合率>20.0%即能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。對HLH患者，減劑量預(yù)處理方案是更好的選擇[45-46]。

3 總結(jié)

HLH病情兇險，病死率高，目前尚無理想的治療方案，HSCT仍是難治復(fù)發(fā)性HLH的主要治療手段。然而，隨著HLH炎癥介質(zhì)研究的進展，以單克隆抗體為主的生物靶向制劑在HLH患者中應(yīng)用逐漸增多，為HLH患者，尤其是家族性HLH患者的精準(zhǔn)治療提供了基礎(chǔ)。雖然多項研究表明HLH靶向治療能顯著改善患者預(yù)后，但現(xiàn)在仍面臨病例少、單藥治療緩解率難以評估、長期預(yù)后不明、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案及評價體系等問題。傳統(tǒng)的以細(xì)胞毒藥物為核心的DEP及L-DEP方案病例數(shù)較多、治療方案及評價體系成熟，可能更適合作為移植前挽救治療。