阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療糖尿病性黃斑水腫中國共識專家組

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者盲的主要原因[1]。世界糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)的資料顯示，估計2017年全球糖尿病患者總數(shù)為4.25億，到2045年將達到6.29億，其中成人DME患病率約為7.6%[2]。2017年中國糖尿病患病人數(shù)達1.144億，高居全球首位[2]。一項北京眼病研究表明，糖尿病患者中并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)者占37.1%，伴DME者占5.2%[3]。這些資料表明，DME為全社會帶來了沉重的衛(wèi)生、經(jīng)濟負擔，尋求有效的干預方法對可治性盲的防控具有重大的社會意義。

《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》推薦的DME治療方法包括抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物玻璃體內(nèi)注射、黃斑區(qū)激光光凝療法、糖皮質(zhì)激素局部應(yīng)用和手術(shù)療法[4]。在過去30多年中，黃斑區(qū)激光光凝療法是DME的主要治療方法，但目前尚無明確證據(jù)表明黃斑區(qū)激光光凝療法比抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射療法效果和安全性更好。既往兩項大型臨床試驗提示，黃斑區(qū)激光光凝療法可減緩視力的丟失，降低致盲風險，但實際上只有3%的患者視力得到明顯改善[5-6]。此外，研究還表明黃斑區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝療法可能帶來視網(wǎng)膜下纖維化等潛在并發(fā)癥[7]。自2012年以來，抗VEGF藥物和糖皮質(zhì)激素的玻璃體內(nèi)注射為DME的治療開辟了新的途徑?？筕EGF藥物玻璃體內(nèi)注射可特異性地抑制局部組織中VEGF的表達，進而抑制新生血管的生成和進展，改善視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜微血管的通透性[8-9]，有效地治療DME。目前國內(nèi)外常應(yīng)用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗(眼科疾病的非處方治療藥物)、雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普。貝伐單抗是一種人源化重組VEGF單克隆抗體，雷珠單抗是一種人源化的VEGF重組VEGF單克隆抗體片段(Fab)，二者均可抑制人VEGF-A表達，但在臨床應(yīng)用中均需要關(guān)注其免疫原性所致的不良反應(yīng)?？蛋匚髌蘸桶匚髌諡榉强贵w的重組人氨基酸序列蛋白，可最大程度地降低免疫原性[10]?？蛋匚髌帐怯扇薞EGF受體1中細胞外結(jié)合區(qū)域2及VEGF受體2中細胞外結(jié)合區(qū)域3和4與人免疫球蛋白Fc片段融合而成的重組融合蛋白，阿柏西普是人VEGF受體1和受體2胞外親和力最高、充分且必要的結(jié)合位點與人IgG1的Fc片段重組而形成的可溶性融合蛋白[10]。VIVID、VISTA和VIVID-EAST研究均證實，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME后患眼視力和解剖學的恢復均優(yōu)于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝法?；诿绹鳧RCR.net Protocol T研究結(jié)果，阿柏西普治療第1年和第2年時，在初始視力較差(ETDRS字母數(shù)<69，Snellen等效視力20/50或更差)的DME患者中視力獲益優(yōu)勢更為顯著。歐洲EURETINA指南將抗VEGF藥物推薦為DME治療的首選藥物，而對于基線視力ETDRS字母數(shù)低于69的DME患者則首選推薦使用阿柏西普[11]。

DME的治療是不斷復發(fā)又不斷再治療的過程，規(guī)范的治療措施可以降低DME復發(fā)的風險，因此應(yīng)遵循循證醫(yī)學研究及臨床實踐指南的建議或推薦意見來選擇合適的治療方案[12-13]。

本專家組于2019年3月31日在北京首次召開了阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME的中國專家共識制定會，會議召集來自北京、上海、溫州、廣州、鄭州、天津、徐州等地的11位眼底病診療專家、1位內(nèi)分泌疾病診療專家及1位藥學專家，采用面對面討論的方法制定了共識制定流程。全體專家對相關(guān)文獻進行了檢索和閱讀，采納的涉及阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME治療方案和安全性的文獻來自于國內(nèi)外大型的隨機對照臨床試驗及真實世界研究形成的循證醫(yī)學證據(jù)；此外各位專家還總結(jié)了我國DME臨床診療實踐，采用現(xiàn)場會議進行面對面交流，并選定共識專家根據(jù)專家意見起草共識文件初稿，初稿多次經(jīng)郵箱發(fā)放給各位專家背對背提出修改意見并經(jīng)過2年的反復修訂整理，最終達成共識意見。

本專家組對以下6個臨床前及臨床相關(guān)問題進行闡述和討論：(1)從DME的發(fā)病機制闡述胎盤生長因子(placental growth factor，PGF)和VEGF之間的協(xié)同作用；(2)從藥理學角度評估不同的抗VEGF藥物作用機制和藥理作用的不同；(3)阿柏西普是否可以考慮作為DME的一線治療方案？(4)阿柏西普治療DME中負荷期強化治療的重要性；(5)負荷期后阿柏西普維持治療的推薦方案和劑量；(6)阿柏西普治療中的安全性問題。

1 從DME的發(fā)病機制看PGF和VEGF的協(xié)同作用

視網(wǎng)膜對局部缺血的反應(yīng)主要是VEGF等血管生成因子的產(chǎn)生增加，包括VEGF-A、PGF等多種細胞因子。VEGF-A與VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)-1及VEGFR-2結(jié)合，促進血管內(nèi)皮細胞的分裂、增生和遷移，導致視網(wǎng)膜新生血管的形成[14]，其主要通過與VEGFR-2結(jié)合而發(fā)揮作用。PGF與促血管生成作用密切相關(guān)，動物實驗研究顯示，PGF過表達可引起大鼠眼球微血管異常和血-視網(wǎng)膜屏障的破壞[15]。臨床研究表明，DME和DR患者玻璃體內(nèi)VEGF和PGF的表達水平升高[16]。PGF可以競爭性地與VEGFR-1結(jié)合，使得VEGF-A更多地與VEGFR-2結(jié)合。同時PGF能夠與VEGF-A形成異源二聚體，后者可結(jié)合并激活VEGFR-1，誘導VEGFR-1/2二聚化，進一步促進血管新生，加重組織液滲漏，造成組織水腫[16-19]。此外，PGF可增強VEGF-A驅(qū)動的血管生成活性，與VEGF發(fā)揮協(xié)同作用[16,20]。Carmeliet等[14]的研究也驗證了PGF與VEGF的協(xié)同作用，證實PGF缺乏會減弱VEGF的作用，而上調(diào)PGF表達則可激活VEGFR-1，特異性地增強血管生成期血管內(nèi)皮細胞對VEGF的反應(yīng)。上述研究結(jié)果表明，組織中VEGF和PGF表達升高在DR/DME發(fā)病中具有協(xié)同作用。

與僅對VEGF有抑制作用的藥物相比，能夠同時抑制VEGF和PGF表達和活性的藥物無疑可為DME的治療帶來更好的療效和視力預后，特別是對于基線視力水平低的患者[21]。

2 從藥理學角度評估不同抗VEGF藥物的不同作用

藥物注射周期和注射頻次取決于藥物的藥代動力學特性，因此抗VEGF藥物的玻璃體內(nèi)注射次數(shù)與疾病的種類和藥物特性有關(guān)。反復玻璃體內(nèi)注射藥物不僅會增加出血、感染等注射相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風險，多次治療也給患者及社會帶來較重的經(jīng)濟負擔。因此，DME治療中選擇在眼內(nèi)作用時間更長、注射次數(shù)更少的抗VEGF藥物是臨床醫(yī)生的最佳選擇。

研究表明，不同抗VEGF藥物的藥理作用有所不同。Papadopoulos等[22]對抗VEGF抗體類藥物(雷珠單抗和貝伐單抗)與可溶性VEGF誘餌受體類藥物(阿柏西普)的藥理作用進行比較，發(fā)現(xiàn)可溶性VEGF誘餌受體類藥物與VEGF的親和力約為單克隆抗體的100倍，而其他VEGF融合蛋白藥物(康柏西普)對VEGF的親和力約為單克隆抗體貝伐單抗的50倍，為雷珠單抗的30倍[23-24]。另一方面，可溶性VEGF誘餌受體類藥物阿柏西普與VEGF的結(jié)合速率更快，比貝伐單抗和雷珠單抗分別快77倍和256倍[22]。研究表明，阿柏西普半衰期更長，在眼內(nèi)的作用持久，如阿柏西普在家兔動物模型的體內(nèi)實驗證實其半衰期約為4.6 d，明顯長于雷珠單抗的2.8 d[25-26]和康柏西普的4.2 d[23]。研究發(fā)現(xiàn)，500 μg阿柏西普行兔玻璃體內(nèi)注射4周玻璃體內(nèi)游離型阿柏西普水平是結(jié)合型阿柏西普的10倍[27]。有研究證明，阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗在人玻璃體中的半衰期分別為11.4、9.82和7.19 d[28-30]。Do等[31]近期發(fā)表的研究結(jié)果也顯示，阿柏西普在人眼內(nèi)的半衰期為11 d，研究所得相關(guān)藥代動力學結(jié)果符合臨床療效。

基于上述藥理學研究證據(jù)，本專家組認為，作為一種融合蛋白類抗VEGF藥物，阿柏西普具有誘餌作用，不僅可與VEGF-A結(jié)合，還可與PGF結(jié)合，多靶點結(jié)合和快速結(jié)合速率以及更高的親和力特點使得其在玻璃體內(nèi)注射后在眼內(nèi)組織中維持有效作用的時間更長。

3 阿柏西普是否可以考慮作為DME一線治療方案

VISTA和VIVID是阿柏西普治療DME的多中心Ⅲ期臨床研究，該研究對2種長期給藥方式和黃斑區(qū)激光光凝的療效進行比較[32]。2個試驗共納入患DME的1型糖尿病或2型糖尿病患者872例，患者均接受阿柏西普玻璃體內(nèi)注射，每次2 mg，每個月注射1次，連續(xù)注射5個月，隨后每4周注射1次(2Q4)或每8周注射1次(2Q8)，并以黃斑區(qū)視網(wǎng)膜激光光凝療法作為對照組。研究的主要結(jié)局指標為52周時與基線比較的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)變化，結(jié)果顯示，與黃斑區(qū)激光光凝療法比較，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射能明顯改善患者BCVA，且患者視力改善可以保持至148周，2Q4組和2Q8組的療效類似[33]。

VIVID-EAST是中國、韓國和俄羅斯聯(lián)合開展的阿柏西普治療DME的多中心Ⅲ期臨床試驗，其研究設(shè)計與VIVID一致，92.3%的受試者為亞洲人，結(jié)果表明，研究第52周阿柏西普2Q4組和2Q8組治療后患眼BCVA的提高和中央視網(wǎng)膜厚度值(central retinal thickness，CRT)的下降幅度均優(yōu)于黃斑區(qū)激光光凝組[34]。

此外，糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)DRCR.net Protocol T實施的多中心研究對阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗治療DME的療效進行比較，該研究在美國89個中心納入了DME患者660例并隨機分為3個組，分別接受阿柏西普(2.0 mg)、貝伐單抗(1.25 mg)和雷珠單抗(0.3 mg)玻璃體內(nèi)注射。研究發(fā)現(xiàn)從基線到第12個月，阿柏西普注射組患眼的平均視力改善顯著高于貝伐單抗組(13.3vs.9.7，P<0.001)和雷珠單抗組(13.3vs.11.2，P=0.03)；其中基線視力字母數(shù)78～69(等效視力20/32～20/40)組結(jié)果顯示接受3種治療患者的視力改善差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.50)；而在基線視力字母數(shù)<69(等效視力≤20/50)組的患者中，阿柏西普平均視力改善顯著高于貝伐單抗(18.9vs.11.8，P<0.001)和雷珠單抗(18.9vs.14.2，P=0.003)。阿柏西普組、貝伐單抗組、雷珠單抗組3種藥物注射次數(shù)中位數(shù)分別為9、10和10次，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.045)[21]。從第12個月至第24個月，阿柏西普組的患者視力仍可維持[35]。因此本專家組認為，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射可作為DME的一線治療方法，且與黃斑區(qū)激光光凝療法相比，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射在改善BCVA和降低黃斑中心凹區(qū)厚度(central subfield thickness,CST)/CRT方面效果更好，其主要原因在于：(1)阿柏西普可以快速改善BCVA和黃斑水腫，特別是對基線視力字母數(shù)低于69(等效視力≤20/50)的患者；(2)大多數(shù)采用阿柏西普治療的患者不需要額外的黃斑區(qū)激光光凝治療；(3)阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后療效可維持2年；(4)治療后2年，阿柏西普的藥-時曲線下面積(area under curve，AUC)值大于貝伐單抗或雷珠單抗[36]。

4 阿柏西普玻璃體內(nèi)注射對DME中負荷期的強化治療

DME的抗VEGF治療方案為，治療初始通常需要連續(xù)玻璃體內(nèi)注射數(shù)月，以實現(xiàn)視力提升的最大化。VISTA和VIVID試驗中采用5個月阿柏西普負荷劑量、隨后每2個月注射1次的治療方案[32]。英國Moorfield眼科研究所進行的真實世界研究表明，在12個月內(nèi)有86%的DME患者經(jīng)阿柏西普初始5針負荷劑量治療獲得了+9.9字母數(shù)的視力獲益[37]，與臨床試驗獲益結(jié)果相似。法國APOLLON真實世界研究發(fā)現(xiàn)，初治DME患者經(jīng)阿柏西普初始5針負荷劑量治療后視力改善≥10個字母數(shù)及≥15個字母數(shù)的患者比例遠高于未經(jīng)初始5針負荷劑量治療的患者比例(52.5%vs.37.8%，35.0%vs24.3%)[38]。由于亞洲D(zhuǎn)ME患者病變的嚴重程度高于世界其他地區(qū)，因此尚缺乏亞洲特定的DME標準治療指南，因此確定負荷期強化抗VEGF治療方案對于亞洲糖尿病患者具有重要意義[39]。

本專家組認為，在多數(shù)情況下DME治療應(yīng)根據(jù)VISTA/VIVID等研究和已經(jīng)獲批的治療方案，推薦采用阿柏西普初始5個月負荷期治療。

5 負荷期后阿柏西普維持治療的推薦方案和劑量

VISTA和VIVID研究顯示，在DME治療的100周內(nèi)，采用阿柏西普維持治療方案(2Q4和2Q8)的療效明顯優(yōu)于黃斑區(qū)激光光凝術(shù)。DRCR.net Protocol T研究顯示，與雷珠單抗和貝伐單抗玻璃體內(nèi)注射相比，采用阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療需要額外治療(至少進行1次局灶/柵格樣光凝)者更少。

6 阿柏西普治療中應(yīng)注意的安全性問題

6.1 眼部藥物相關(guān)不良事件

阿柏西普治療過程中所發(fā)生的常見眼部不良事件多與玻璃體內(nèi)注射操作相關(guān)，但發(fā)生率較低。阿柏西普玻璃體內(nèi)注射常見的不良反應(yīng)為：結(jié)膜出血(約占25%)、視力下降(約占11%)、眼痛(約占10%)、白內(nèi)障(約占8%)、眼壓升高(約占8%)、玻璃體后脫離(約占7%)、玻璃體混濁(約占7%)[40]。DRCR.net Protocol T報告的眼部相關(guān)不良事件發(fā)生率在各治療組間比較差異無統(tǒng)計學意義，VISTA/VIVID研究也得出了類似的結(jié)果。在一項DME治療的研究中，阿柏西普組眼內(nèi)炎癥的發(fā)生率高于黃斑區(qū)激光光凝組，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射眼內(nèi)炎發(fā)生的相對危險度(relative risk，RR)為2.20(95%CI：1.03～5.42)[41]。Wells等[21]的研究結(jié)果顯示，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼壓升高及白內(nèi)障的發(fā)生率與貝伐單抗和雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射比較差異均無統(tǒng)計學意義。

作為治療用蛋白質(zhì)類藥物，阿柏西普本身存在潛在的免疫原性。Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后免疫反應(yīng)的發(fā)生率為1%～3%。阿柏西普藥物說明書中也顯示，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后24～100周，患者體內(nèi)阿柏西普抗體的檢出率相似，無論是否發(fā)生免疫反應(yīng)，對藥物的療效或安全性均無明顯影響。

6.2 非眼部藥物相關(guān)的嚴重不良事件

DRCR.net Protocol T研究表明，阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗3種藥物玻璃體內(nèi)注射治療的1年內(nèi)，DME患者嚴重不良事件的發(fā)生率和住院率均非常接近，差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.40、0.51)。死亡是DME最嚴重的不良事件，而該研究得出阿柏西普組、貝伐單抗組和雷珠單抗組患者用藥后全因死亡率分別為1%、2%和2%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72)[21]。VISTA和VIVID研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后非眼部嚴重不良事件和動脈血栓栓塞事件的總發(fā)生率為2.2%，與黃斑區(qū)激光光凝治療組的3.1%接近，且死亡形式和發(fā)生率在各組之間沒有差異[42]。

高血壓和動脈血栓栓塞是抗VEGF藥物應(yīng)用后常見的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。DRCR.net Protocol T研究表明，阿柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射后3個組的心血管事件發(fā)生率分別為3%、4%和5%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.56)，而在該研究事后分析中，雷珠單抗組心臟病和血管疾病事件發(fā)生率高于阿柏西普組和貝伐單抗組，差異有統(tǒng)計學意義(不包括高血壓時P=0.01，包括高血壓時P=0.04)[21]。Kitchens等[41]的meta分析結(jié)果顯示，DME患者采用阿柏西普玻璃體內(nèi)注射的全因死亡率高于黃斑區(qū)激光光凝療法[RR=3.07(95%CI：1.05～13.00)]，但2個組間血管性死亡率、高血壓和動脈栓塞的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。該研究中對4項的臨床研究進行綜合評估，發(fā)現(xiàn)3 027例接受阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療的DME患者接受治療的1年內(nèi)發(fā)生動脈血栓栓塞者60例[41]?？傮w來說，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射的非眼部相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率較低。

6.3 常見不良反應(yīng)的管理

藥物的玻璃體內(nèi)注射操作必須遵循嚴格的無菌注射原則，注射后1周內(nèi)應(yīng)對患者進行嚴密監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)感染跡象應(yīng)及早治療，并指導患者在出現(xiàn)任何提示有眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等相關(guān)癥狀時及時就診。已患有眼部、眼周感染或眼內(nèi)嚴重炎癥的患者不建議進行藥物的玻璃體內(nèi)注射[40]。反復玻璃體內(nèi)注藥存在眼壓升高的風險，應(yīng)密切關(guān)注并進行恰當處理。

本專家組對阿柏西普玻璃體內(nèi)注射的安全性評估意見如下：(1)總體來說，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射的安全性和藥物耐受性較好，不良事件發(fā)生率低；(2)對于年齡較大、近期有心腦血管病史、糖尿病血糖水平控制不佳的患者在進行治療方案選擇時應(yīng)進行嚴格的臨床評估。

7 結(jié)論

與以往的DME治療方法相比，近年來新的DME治療和管理方法使得患者的視力預后明顯改善，主要得益于抗VEGF藥物研發(fā)的不斷進展和臨床診療技術(shù)的不斷進步。近期的研究表明，采用阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME患者的視覺和視網(wǎng)膜解剖參數(shù)方面均獲得顯著性和持續(xù)性改善[36]，已成為DME新的治療選擇。阿柏西普于2018年在中國獲得批準用于DME的治療，為了規(guī)范阿柏西普在中國的DME治療過程中的最佳臨床實踐，最大限度發(fā)揮阿柏西普對DME的治療效果，本專家組針對其在臨床應(yīng)用、最佳治療方案選擇以及安全性等問題進行了文獻評估和分析，并結(jié)合我國的臨床診療特點提出了DME的阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療建議。

本專家組根據(jù)文獻資料和臨床診療實踐經(jīng)驗達成共識，阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME療效確切，可推薦為DME一線治療藥物，治療時推薦的負荷劑量為2 mg玻璃體內(nèi)注射治療5個月加2Q8維持治療方案和/或嚴格隨訪的PRN方案，對于藥物治療應(yīng)答較好者可以根據(jù)視力/視網(wǎng)膜解剖學結(jié)果采取逐漸延長玻璃體內(nèi)注射間隔的策略。

本設(shè)計實現(xiàn)的函數(shù)信號發(fā)生器具有體積小、價格低的優(yōu)點。實現(xiàn)了正弦波、方波、三角波的輸出，可以作為信號源使用，如需得到一個精確的頻率，可以使用1Hz步進的按鍵逐步調(diào)整設(shè)計具有一定的使用和研究意義。

就目前的知識范圍內(nèi)，在明確阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME有效性和安全性的基礎(chǔ)上，我們?nèi)孕枰L期積累中國阿柏西普玻璃體內(nèi)注射治療DME的方法學及其療效的循證證據(jù)，優(yōu)化更適合中國DME的治療方案，并評估其治療的長期安全性。

形成共識專家組成員：

執(zhí)筆專家：

陳有信 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科

專家組成員：(按姓氏拼音字母排序，不分先后)：

常 青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 上海市五官科醫(yī)院

金陳進 中山大學中山眼科中心 眼科學國家重點實驗室

李甦雁 徐州市第一人民醫(yī)院 徐州市眼病防治所

李筱榮 天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院

劉曉玲 浙江省眼科醫(yī)院 溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院

唐仕波 廣州愛爾眼科醫(yī)院

萬光明 鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科

肖新華 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科

楊 柳 北京大學第一醫(yī)院眼科

于偉泓 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科

張 弨 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院藥劑科

張 風 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼科

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝拜耳醫(yī)藥保健有限公司對本共識專家組首次討論會期間提供的資金幫助