陳思暢綜述 單永治 趙國(guó)光審校

激光間質(zhì)熱療（laser interstitial thermotherapy，LITT）是一種使用激光的熱效應(yīng)破壞靶組織的治療方式[1]。近年來，LITT 在神經(jīng)外科的應(yīng)用愈加廣泛，使用立體定向技術(shù)，可以將纖細(xì)的激光光纖直接植入顱內(nèi)病灶的核心，并使用激光破壞病灶，達(dá)到類似于手術(shù)切除的效果。對(duì)于很多傳統(tǒng)需要開顱手術(shù)的神經(jīng)外科疾病，如膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤、放射性腦壞死、藥物難治性癲癇等，LITT有一定的優(yōu)勢(shì)[2～4]，創(chuàng)傷小，治療效率高，對(duì)病灶周圍的皮層破壞小，精準(zhǔn)度高。本文就LITT在腦部疾病治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 LITT簡(jiǎn)介

LITT 是一種利用激光熱消融靶組織的技術(shù)，靶點(diǎn)精準(zhǔn)，消融過程中出血控制好，很早就應(yīng)用于全身多種臟器（如肺、肝、前列腺等）疾病的治療[1，5]。1965年，F(xiàn)ine等[6]報(bào)道紅寶石激光對(duì)動(dòng)物腦組織有破壞作用。此后，激光逐漸被應(yīng)用于治療腦部疾病，但由于激光吸收和散射等問題，使其消融范圍并不完全可控，因此沒有得到進(jìn)一步的推廣[7]。經(jīng)過不斷摸索，1990 年，Sugiyama 等[8]在CT 引導(dǎo)下使用釔鋁石榴石激光消融治療腦腫瘤5 例。隨后，Jolesz 等[9]報(bào)道MRI 引導(dǎo)的顱內(nèi)腫瘤激光熱療，但還無法做到實(shí)時(shí)監(jiān)控溫度變化和范圍。近年來，基于立體定向技術(shù)和MRI 技術(shù)的進(jìn)步，可以將激光光纖植入腦內(nèi)指定部位，并在MRI監(jiān)測(cè)下消融，用以監(jiān)測(cè)溫度和消融的范圍，并開發(fā)出成熟的治療系統(tǒng)[10]。目前，國(guó)際上常用的LITT系統(tǒng)有兩種，分別使用波長(zhǎng)為1 064 nm和980 nm 的激光，腦組織穿透范圍在2～10 mm[11]。在激光照射靶區(qū)時(shí)，局部溫度升高（周邊一般不超過60 ℃），通過蛋白變性，導(dǎo)致靶區(qū)細(xì)胞的變性和壞死[12]。在治療前，需要通過MRI制定置入路徑，并在麻醉后將激光光纖套筒（有冷卻和散射功能，直徑約3 mm的圓柱體）使用立體定向技術(shù)植入靶區(qū)的核心區(qū)域。冷卻器可以減少激光導(dǎo)致的碳化，延長(zhǎng)激光作用的時(shí)間，增加組織的熱吸收范圍[13]。散射器則可以使靶組織得到均勻照射，實(shí)現(xiàn)組織內(nèi)能量均勻和對(duì)稱的分布[14]。尖端的溫度感受器，可以設(shè)置指定溫度作為安全點(diǎn)，一但超過該溫度便觸發(fā)系統(tǒng)關(guān)閉，防止不必要的碳化和重要臨近血管、神經(jīng)等結(jié)構(gòu)的損傷[15]。顱內(nèi)病變的LITT需要在術(shù)中MRI指導(dǎo)下進(jìn)行。術(shù)中MRI快速破壞梯度回波序列[16]，成像約8 s，并在燒蝕過程中重復(fù)運(yùn)行，以形成實(shí)時(shí)熱圖，監(jiān)測(cè)手術(shù)過程維持足夠的熱凝時(shí)間和估計(jì)組織壞死范圍[12]。當(dāng)估計(jì)的不可逆損傷擴(kuò)展到包括整個(gè)需要的消融區(qū)域時(shí)，便可終止手術(shù)。相比于其他顱內(nèi)病變的微創(chuàng)治療方式（如立體定向放射治療、聚焦超聲、射頻熱凝毀損等），磁共振引導(dǎo)的LITT 具有更大和更精確可靠的消融范圍，同時(shí)減少并發(fā)癥[17]。

2 LITT在腦部疾病治療中的應(yīng)用

2.1 腦膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是最常見的腦腫瘤。體積較小的腦膠質(zhì)瘤（直徑小于3 cm）可嘗試LITT。特別是對(duì)于復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，全身狀態(tài)較差，難以接受開顱手術(shù)的當(dāng)然，LITT 更有優(yōu)勢(shì)[18]。2012年，Carpentier 等[15]報(bào)道4 例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤接受LITT后均復(fù)發(fā)，平均總生存期為10.5 個(gè)月。2015 年，Banerjee 等[19]報(bào)道WHO 分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤LITT治療后總生存時(shí)間平均增加20.9 個(gè)月，優(yōu)于化療和開顱手術(shù)。2016 年，Patel 等[20]報(bào)道102 例LITT 的腦腫瘤，其中約90%為復(fù)發(fā)病人，當(dāng)經(jīng)過一定的學(xué)習(xí)曲線后，治療的并發(fā)癥發(fā)生率很低，治療后1～4 d 即可出院（平均住院3.6 d），很少出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損。目前，對(duì)于膠質(zhì)瘤而言，LITT 并不是首選治療方式[21]，但對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤，LITT 具有更好的前景[22]。薈萃分析認(rèn)為，對(duì)于復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，LITT的治療效率優(yōu)于開顱手術(shù)，而并發(fā)癥發(fā)生率則顯著低于開顱手術(shù)[23]，但這可能和病人選擇偏倚相關(guān)。因此，仍然需要更多高級(jí)別臨床研究證實(shí)LITT 治療腦膠質(zhì)瘤的安全性和有效性。

2.2 腦轉(zhuǎn)移瘤和放射性腦壞死 部分腦轉(zhuǎn)移瘤病人因?yàn)樵l(fā)腫瘤或多發(fā)轉(zhuǎn)移，全身狀態(tài)較差，難以接受開顱手術(shù)，LITT 便成為一種很好的替代療法[24，25]。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的LITT 治療，并發(fā)癥發(fā)生率較低[26]。但與開顱手術(shù)、立體定向放射治療和全腦放療相比，其手術(shù)有效性還需要進(jìn)一步研究。

放射性腦壞死是放療的一種并發(fā)癥，是在放療后產(chǎn)生的不可逆的腦壞死，持續(xù)數(shù)月到數(shù)年，進(jìn)行性加重[27]。放射性壞死的發(fā)生率在3%～24%[28]。由于放射性壞死與腫瘤復(fù)發(fā)難以區(qū)分，文獻(xiàn)可能不能反映實(shí)際的放射性壞死發(fā)生率。另外，放射性腦壞死和腦腫瘤復(fù)發(fā)鑒別困難，通常并不會(huì)采取開顱手術(shù)治療，而LITT 則可以消融這部分病灶，但其預(yù)后仍與消融范圍有關(guān)[29]。

2.3 藥物難治性癲癇2.3.1 顳葉內(nèi)側(cè)癲癇 顳葉癲癇是成人最常見的藥物難治性癲癇類型，其中海馬硬化導(dǎo)致的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇最常見。對(duì)于這種類型癲癇，治療的金標(biāo)準(zhǔn)為前顳葉切除術(shù)（anterior temporal lobectomy，ATL）。由于顳葉新皮層具有語言整合、情緒、認(rèn)知、視覺傳導(dǎo)等功能，因此，人們也在不斷探索新的治療方式以取代ATL。LITT 可以將激光探頭植入海馬，并在MRI監(jiān)控下進(jìn)行，是一種治療海馬硬化導(dǎo)致內(nèi)側(cè)型顳葉癲癇的新方式。Drane 等[30]比較LITT（21 例）和標(biāo)準(zhǔn)ATL（39 例）治療后的癲癇發(fā)作情況，6 個(gè)月隨訪顯示，LITT治療的21例者中，11個(gè)無發(fā)作；標(biāo)準(zhǔn)ATL治療39 例中，24 例無發(fā)作。Willie 等[31]報(bào)道接受LITT治療的13 例內(nèi)側(cè)顳葉癲癇中，7 例無癲癇發(fā)作，3 例改善（隨訪5～26個(gè)月）；既沒有發(fā)現(xiàn)消融的容積或長(zhǎng)度與癲癇預(yù)后之間的相關(guān)性，也沒有發(fā)現(xiàn)海馬硬化對(duì)癲癇預(yù)后的影響。薈萃分析指出，LITT 治療顳葉癲癇的無發(fā)作率為59%，伴有海馬硬化者可達(dá)66%[18，32]。另有篇薈萃分析指出，LITT治療顳葉癲癇的無發(fā)作率為59%，優(yōu)于SEEG引導(dǎo)的射頻毀損治療[17]。2.3.2 癡笑樣癲癇 癡笑樣癲癇是下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的主要表現(xiàn)，開顱手術(shù)創(chuàng)傷大，對(duì)發(fā)作控制不理想。射頻熱凝毀損對(duì)于較大體積的錯(cuò)構(gòu)瘤效果不理想。LITT因其精準(zhǔn)毀損因而近年被用于下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的治療。Wilfong 和Curry[33]報(bào)道LITT 治療下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤14 例，術(shù)后隨訪9 個(gè)月，86%的病人無發(fā)作。目前，LITT治療下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤最大宗病例報(bào)道納入71例，93%的病人術(shù)后1 年無發(fā)作，23%的病人接受二次LITT，1例出現(xiàn)記憶減退，1例出現(xiàn)血糖增高[34]。

2.3.3 其他類型的藥物難治性癲癇 其他致癇灶相對(duì)局限的藥物難治性癲癇也可以嘗試LITT。Esquenazi 等[35]報(bào)道2 例腦室旁結(jié)節(jié)性灰質(zhì)異位經(jīng)過LITT治療后，癲癇緩解。另有關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化癥[36]、局灶皮層發(fā)育不良[37]、海綿狀血管瘤[38]等LITT 治療的報(bào)道，因?yàn)閳?bào)道病例數(shù)量有限，其安全性和有效性尚無法證實(shí)。

3 LITT的安全性

因?yàn)榱Ⅲw定向植入的精準(zhǔn)性和激光消融范圍和出血的良好控制，與開放手術(shù)相比，LITT 并發(fā)癥發(fā)生率更低。文獻(xiàn)報(bào)道的LITT 的并發(fā)癥包括血管損傷引起的顱內(nèi)出血、腦水腫、顱內(nèi)其他結(jié)構(gòu)的意外損傷、永久性神經(jīng)功能缺損、一過性局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇發(fā)作和腦脊液漏等，總發(fā)生率在3%～24%[39，40]。值得注意的是，Patel等[20]報(bào)道3例LITT治療后死亡的病例（共103例），1例死因?yàn)轭B固性腦水腫，另2例為原發(fā)疾病的快速進(jìn)展而死亡。降低風(fēng)險(xiǎn)的措施包括：設(shè)計(jì)更加安全合理的通道、對(duì)于較大病灶采取多通道消融、術(shù)前激素使用等方法[41]。

綜上所述，對(duì)于符合LITT 適應(yīng)證的腦部疾病，與開顱手術(shù)相比，LITT 更加微創(chuàng)、操作更加便捷、并發(fā)癥發(fā)生率更低。整體而言，LITT 的治療效果相比開顱手術(shù)稍差，但在某些疾病中則優(yōu)于開顱手術(shù)，例如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤引起的藥物難治性癲癇。未來需要進(jìn)行更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以確定病人的結(jié)局和評(píng)估該治療方式的長(zhǎng)期有效性。