蘇英，張宗林，李俊生，郝國祥，蘇樂群，曹靜，趙維,

(1.山東大學，山東濟南 250001；2.臨沂市人民醫(yī)院，山東臨沂 276000；3.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，山東濟南 250014)

新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)即嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，其導致的疾病被世界衛(wèi)生組織(WHO)正式命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)。2020年3月11日，WHO宣布COVID-19進入全球大流行狀態(tài)。隨著SARS-CoV-2在全球蔓延，相關研究越來越多。初期報道以中老年患者為主，兒童患者相對較少。2020年1月20日，1例10歲男童確診，成為首例兒童SARS-CoV-2感染患者，隨后COVID-19患兒確診數量逐漸增加，患兒年齡越來越小，最小的1例僅生后30 h，與成人比較，兒童患者大多癥狀較輕，重癥和危重病例(5.9%)少于成人(18.5%)[1]。一項針對72 314例患者的研究表明，確診的COVID-19患者中，<10歲和10～19歲患兒分別各占1%[2]。目前報道的兒童COVID-19病例遠少于成人，但兒童免疫力低、認知能力不足，對于兒童患者，臨床需特別關注。國內外先后發(fā)布了一系列COVID-19診療指南、專家共識和臨床研究[3-5]。與成人比較，兒童患者數量相對較少，治療經驗不足。本文結合各指南、專家共識、兒童患者特點、現有臨床研究結果及診療經驗，就兒童COVID-19的藥物治療和藥學監(jiān)護進行總結，以優(yōu)化兒童患者的治療效果。

1 抗病毒治療

目前，尚無針對兒童的特效抗SARS-CoV-2感染治療藥物，基礎治療主要包括注意休息、加強營養(yǎng)、維持水電解質和酸堿平衡及對癥支持治療等，避免繼發(fā)感染及并發(fā)癥發(fā)生。有研究[6]推測對其他RNA病毒治療有效的藥物可能對SARS-CoV-2感染有效，治療方法多來自中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)及重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的臨床治療經驗。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[7]中推薦可試用的抗病毒藥物在兒童患者的使用劑量、療程、安全性和有效性尚待進一步探索。

1.1 干擾素

干擾素(interferon，IFN)為廣譜抗病毒藥物。α-干擾素(IFN-α)屬于Ⅰ型IFN家族，可有效控制機體病毒感染。SARS-CoV-2感染患者早期使用IFN-α霧化有助于降低病毒載量、減輕臨床癥狀、縮短病程。

根據我國使用IFN-α治療兒童病毒感染性疾病的臨床經驗，病毒性肺炎患兒使用霧化吸入干擾素治療可獲得較好療效。霧化吸入治療藥物微?？芍边_肺部病灶部位，與注射用藥比較，藥物在病灶部位停留時間更長，全身不良反應更少?！秲和滦凸跔畈《靖腥驹\療方案(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院試行第二版)》[8]推薦IFN-α霧化吸入用法為20萬～40萬IU/kg或2～4 μg/kg，加滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，2次/天，療程5～7 d。考慮部分患兒霧化吸入治療后會出現刺激性咳嗽，增加交叉感染風險，《廣東省兒科新型冠狀病毒肺炎診療專家共識》[9]不建議霧化治療，推薦使用IFN-α噴劑吸入，不建議新生兒患者使用IFN-α。

我國現無IFN-α吸入用制劑，臨床常用注射劑作為霧化制劑使用，屬于超說明書用藥：(1)IFN-α注射劑霧化后顆粒大小、理化性質、肺部吸收量等均無具體數據[10]；非霧化吸入制劑藥物粒徑不能達到霧化制劑要求，無法及時清除，還可能沉積于肺部，增加肺部感染發(fā)生率。(2)IFN-α為蛋白質，分子量為15 000～21 000 Da，需2～8 ℃避光保存，穩(wěn)定性較差，霧化吸入治療無法保證藥物穩(wěn)定性，尤其是在超聲霧化時，劇烈震蕩可使霧化容器內溫度增加，不利于保證其穩(wěn)定性，可導致IFN-α加熱變性，推薦使用噴射式霧化器霧化IFN-α。(3)從藥劑學角度考慮，亦不建議注射劑用于霧化吸入使用，因注射劑使用的輔料吸入用藥后有誘發(fā)哮喘發(fā)作的風險。

IFN-α用藥過程中需密切觀察是否出現甲狀腺功能異常、流感樣癥狀等不良反應。藥物需2～8 ℃避光保存，已開啟藥品不得分次使用。霧化過程中需提醒患者避免接觸眼睛，霧化治療結束后，及時用濕毛巾擦臉或用溫水洗臉，以清除面部殘留藥物，有抗菌藥物過敏史患者應謹慎使用，初次用藥過程中需嚴密監(jiān)護。兒童患者年齡較小，部分患兒可能對霧化吸入給藥方式不配合或產生恐懼心理，臨床藥師應注意監(jiān)護用藥過程中患兒反應，如患兒出現抵觸情緒、哭鬧或頻繁咳嗽應暫停用藥，避免刺激引起嘔吐窒息，霧化前30 min盡量不進食。

1.2 洛匹那韋/利托那韋

目前，在成人COVID-19患者中，洛匹那韋/利托那韋的抗病毒效果僅能通過個案和部分回顧性研究得以證實，安全性和有效性尚待進一步明確。有研究[11-12]顯示，洛匹那韋/利托那韋治療SARS和MERS的效果主要顯現于早期應用，可明顯減少冠狀病毒在患者體內的增殖，降低病死率和插管率，改善預后，若錯過早期治療窗，晚期應用并無顯著療效?！秲和?019冠狀病毒病(COVID-19)診療指南(第二版)》[3]建議用法：體質量7～15 kg，推薦劑量(12 mg/3 mg)/kg；體質量15～40 kg，推薦劑量(10 mg/2.5 mg)/kg；體質量>40 kg，按成人劑量400 mg/100 mg。每天2次，療程1～2周。

洛匹那韋/利托那韋片劑服用時須整片吞咽，不可掰開、咀嚼或壓碎?？诜芤喉毰c食物一起服用，可增加藥物生物利用度。兒童患者需注意監(jiān)護用藥劑量，根據患兒體質量，計算合適用量。由于片劑不能掰開分劑量給藥，應選用口服溶液，方便量取合適劑量。一項回顧性分析[13]顯示，洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19患兒的不良反應發(fā)生率為54.54%，其中腹瀉發(fā)生率為45.45%。在臨床治療中需監(jiān)護患兒藥物相關的腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害、貧血、白細胞減少及超敏反應等不良反應發(fā)生情況。對低血鉀或先天性QT間期延長綜合征患兒需慎用洛匹那韋/利托那韋。臨床治療過程中還需監(jiān)護洛匹那韋/利托那韋與其他藥物是否存在相互作用，洛匹那韋均由肝臟CYP3A4代謝，利托那韋是細胞色素P450家族中CYP3A4的強抑制劑，與臨床常用的多種藥物具有廣泛的相互作用。如抗感染藥物中的伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、大環(huán)內酯類抗菌藥物(除阿奇霉素外)、環(huán)丙沙星及利福平等，與以上藥物聯(lián)用時應注意加強監(jiān)護或根據血藥濃度調整藥物劑量。

1.3 利巴韋林

利巴韋林為廣譜抗病毒藥物。有研究[14]表明，從利巴韋林用于SARS和MERS的臨床證據和治療經驗方面分析，利巴韋林可降低患者病死率，聯(lián)合干擾素、洛匹那韋/利托那韋的療效優(yōu)于單藥治療，且在入院48 h或確診后即開始使用獲益高于臨床癥狀出現6～14 d開始使用。雖然利巴韋林在SARS治療中有成功的案例，但也有不少負面報道。一項回顧性分析[15]顯示，利巴韋林治療SARS時，溶血性貧血等不良反應明顯，亦不能明顯降低病死率和氣管插管率。因此，利巴韋林用于治療SARS-CoV-2感染的有效性及安全性、兒童適宜劑量、療程及作用機制還需臨床研究進一步證實。對兒童患者更需慎重對待，重癥患兒可酌情考慮。

有研究[16]顯示，靜脈注射利巴韋林可有效清除患者體內病毒，COVID-19相關診療指南也推薦使用注射液。在SARS診療方案中，有口服大劑量利巴韋林用于治療SARS的經驗，但需重點監(jiān)護用藥安全性。<6歲兒童患者劑型劑量尚未明確，可推薦使用注射劑或氣霧劑?！秲和?019冠狀病毒病(COVID-19)診療指南(第二版)》[3]推薦用法：或可加用利巴韋林靜脈輸注，每次10 mg/kg(最大量500 mg)，2～3次/天。根據治療SARS的經驗，一項研究[17]對兒童SARS-CoV-2感染患者推薦大劑量利巴韋林的治療方案，但該研究也指出，根據既往資料，患者利巴韋林每日用量與血紅蛋白下降幅度相關，但與累積總用藥量及用藥療程無關，因此亦建議應用小劑量治療。

利巴韋林常見不良反應包括貧血、乏力等，其在血細胞內半衰期較長，長期連續(xù)用藥易過度蓄積，導致造血功能抑制、溶血、心肌損害等不良反應，應避免應用于合并心臟疾病的兒童患者。大劑量或長期使用的患者應定期進行血液生化、血常規(guī)、血紅蛋白檢查。利巴韋林在國外主要用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染，其不良反應較多，說明書中附有黑框警示。對于兒童患者，國外說明書提示有自殺及抑郁傾向的風險，因此在兒童患者中應加強監(jiān)護，避免超適應證用藥。此外，兒童患者用藥依從性差，患兒家屬應按規(guī)定的用藥頻次給藥，而不是為了提高兒童患者用藥依從性將一日用量一次性給予。建議利巴韋林不與干擾病毒復制的藥物在同一時間聯(lián)用，間隔1.5～2 h后用藥為宜，因干擾病毒復制藥物可降低病毒的復制效率[18]。利巴韋林口服時與食物同服，可在熱退24 h后停藥，若連用4 d無臨床療效，應停用。

1.4 阿比多爾

2006年阿比多爾在中國獲準上市，為合成廣譜抗病毒藥物，具有免疫增強作用。有研究[19-21]表明，阿比多爾對RNA病毒的療效優(yōu)于DNA病毒，且阿比多爾可產生類似干擾素的免疫調節(jié)作用，通過激活巨噬細胞和調節(jié)炎癥因子水平，達到抗病毒作用。初步體外細胞試驗結果顯示，阿比多爾在10～30 μmol/L濃度下，與對照組比較，有效抑制冠狀病毒量可達60倍。現已列入新版診療方案[7]中。但由于阿比多爾在成人COVID-19患者中使用的安全性和有效性需進一步明確，因此未推薦在兒童COVID-19患者中應用，僅《兒童2019新型冠狀病毒感染的診斷與防治建議(試行第一版)》[5]提到，患者合并流感病毒感染時可使用。一項俄羅斯的研究[22]顯示，1～14歲流感患兒可安全使用阿比多爾。國內阿比多爾說明書尚無兒童用藥推薦，兒童患者阿比多爾用法[23]：1～2歲，10 mg/(kg·d)；2～6歲，每次0.05 g，每天3次；6～12歲，每次0.1 g，每天3次。

阿比多爾在臨床已應用多年，藥品說明書及相關文獻[24]顯示其不良反應發(fā)生率約6.2%，包括惡心、腹瀉、頭暈和血清轉氨酶升高等。竇房結病變或功能不全患者應慎用。阿比多爾與茶堿聯(lián)用時應注意監(jiān)測茶堿的血藥濃度，避免不良反應的發(fā)生。

2 抗菌藥物治療

一項針對99例COVID-19患者的回顧性研究[25]顯示，重癥COVID-19患者合并細菌和真菌感染，99例患者中疑似合并細菌感染1例，疑似合并真菌感染5例。因此，兒童COVID-19患者應嚴格限制早期缺乏細菌感染指征時聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。普通型COVID-19患兒無需常規(guī)使用廣譜抗菌藥物，重型和危重型患兒，前期可能因使用激素治療存在免疫抑制情況，應積極進行微生物標本送檢，高度懷疑合并細菌或真菌感染者，在留取樣本后可進行抗菌藥物治療。經驗性治療以覆蓋社區(qū)來源的常見病原體為主，入院后繼發(fā)感染的抗菌藥物選擇應重點區(qū)別。在抗菌藥物臨床應用原則指導下，合理選用抗菌藥物治療，并根據藥物敏感試驗結果和臨床療效及時調整。

兒童具有特殊生理特點，臟器功能尚未發(fā)育完全，多種藥物的聯(lián)合應用反應較成人敏感。肝臟代謝藥物的能力較成人低，藥物半衰期較成人延長，藥物在體內易累積，藥物濃度和不良反應增加。因此，在抗菌藥物應用方面需全面結合患兒感染、病理生理狀態(tài)及病原菌種類、藥物藥動學特點，選擇合適的抗菌藥物，在保證藥物療效的同時，盡量減少聯(lián)合用藥數量，降低不良反應發(fā)生率。<18歲患兒禁用喹諾酮類抗菌藥物，因其對骨骼發(fā)育存在不良影響。氨基糖苷類藥物具有耳、腎毒性，亦應避免使用。臨床藥師應加強對患兒的用藥監(jiān)護，盡可能減少藥物不良反應和耐藥性的產生，以保證患兒用藥安全。

3 免疫調節(jié)治療

3.1 糖皮質激素

在病毒性肺炎的治療中，糖皮質激素的應用存在一定爭議。對于冠狀病毒感染，在2003年SARS流行時，糖皮質激素曾被用于治療重癥患者，有研究[26]顯示糖皮質激素可降低病死率和縮短住院時間。但也有研究[27-28]表明，應用糖皮質激素并不能顯著改善預后，不會降低病死率，反而使病毒清除時間延長。

近期有研究[29]顯示，根據現有糖皮質激素治療SARS和MERS的證據，糖皮質激素用于治療COVID-19的臨床證據有限，不支持使用。有研究公布針對COVID-19的研究結果，128例患者中45%接受了類固醇激素治療，但并沒有明顯療效[30]?；谝陨涎芯课墨I及可能產生的危害，除外特殊原因，糖皮質激素在SARS-CoV-2感染患者中應避免常規(guī)使用，嚴禁用其退熱。兒童患者使用激素類藥物更應謹慎，兒童COVID-19診療指南均不推薦使用糖皮質激素。因此，兒童SARS-CoV-2感染需嚴格把握用藥指征，早期及輕型患兒不建議使用激素治療，重型、危重型患兒可根據病情進展情況酌情考慮短期內(3～5 d)小劑量使用[甲潑尼龍 1～ 2 mg/(kg·d)]，特殊情況下可適當增加劑量和延長給藥時間。

糖皮質激素使用過程中，應密切監(jiān)護其可能帶來的相關并發(fā)癥，如精神癥狀、糖尿病和病毒清除延遲等，監(jiān)測血糖、血壓、電解質及中樞神經系統(tǒng)癥狀。激素的不良反應主要由療程決定，故指南[3]和診療方案[8]均建議重癥患者短療程治療，階梯遞減，一般控制在3～5 d。

3.2 靜脈注射人免疫球蛋白

靜脈注射人免疫球蛋白具有免疫調節(jié)和免疫替代雙重作用。靜脈輸注后可增強機體抗感染能力，迅速提高患者血液免疫球蛋白水平。輕癥患兒不建議使用，重型和危重型患兒發(fā)生嚴重全身炎癥反應綜合征，可酌情使用，但目前療效不明確，尚需進一步評價。《兒童2019冠狀病毒病(COVID-19)診療指南(第二版)》[3]推薦劑量為1.0 g/(kg·d)，連用2 d，或0.4 g/(kg·d)，連用 5 d?！秲和?019新型冠狀病毒感染的診斷與防治建議(試行第一版)》[5]推薦劑量為0.2 g/(kg·d)，靜脈滴注，療程3～5 d。可根據患兒病情嚴重程度，酌情使用。最新出版的《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識》[31]推薦兒童重型、危重型病例可酌情給予靜脈滴注丙種球蛋白10 g/(kg·d)，療程3～5 d。

靜脈注射人免疫球蛋白價格較高，且與其他藥物存在明顯相互作用，故應單獨輸注。過敏體質或有藥物過敏史患者慎用，有IgA抗體的選擇性IgA缺乏者及對人免疫球蛋白過敏者禁用。靜脈注射人免疫球蛋白用于免疫調節(jié)時應足量給藥，由于患兒年齡及體質量存在差異，用量應個體化，臨床應注意監(jiān)護患兒用藥劑量及療程是否適宜。

4 對癥治療

兒童COVID-19患者以發(fā)熱和咳嗽較常見，可伴有全身癥狀如乏力、腹瀉等臨床表現。有研究[32]顯示，兒童COVID-19患者臨床癥狀為發(fā)熱者65%(熱程1～9 d)、咳嗽者45%、腹瀉者10%、乏力者10%。臨床治療過程中發(fā)熱患兒應及時予以降溫，可采用溫水擦浴、退熱貼等降溫法，體溫>38.5 ℃伴明顯不適者，可使用退熱藥物。WHO推薦臨床使用廣泛且安全性較高的退熱藥物為對乙酰氨基酚和布洛芬。

4.1 對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚可用于成人和>3個月的兒童，每次10～15 mg/kg，口服。兒童單次最大劑量15 mg/kg，每 4 h 一次，每天最多4次。

對乙酰氨基酚主要以胃腸系統(tǒng)的不良反應為主，用藥時需監(jiān)護患者是否出現惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道不適癥狀。對乙酰氨基酚正常劑量的使用安全性高，但超量使用可導致肝損傷，應定期復查肝功能。蠶豆病(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的一個類型)患者不能使用對乙酰氨基酚，可選用布洛芬。喂藥困難的患兒可選用經肛門給藥劑型，避免嘔吐或夜間叫醒哭鬧。兒童患者還需注意避免聯(lián)用含對乙酰氨基酚的復方藥物，如氨酚黃那敏顆粒、氨酚烷胺顆粒等。

4.2 布洛芬

布洛芬是WHO及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)唯一共同推薦的兒童用退熱藥，可用于成人和>6個月的兒童患者，每次5～10 mg/kg，口服；兒童單次最大劑量10 mg/kg，每 6 h 一次，每天最多4次，連續(xù)使用不超過3 d。

布洛芬混懸液服藥前需先搖勻。雖是公認的首選兒童退熱藥，但也有兒童使用布洛芬后發(fā)生不良反應的報道。有研究[33]顯示，兒童使用布洛芬后常見不良反應包括皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)不良反應等。用藥過程中應注意監(jiān)護患兒是否存在皮疹、瘙癢、惡心及嘔吐等不適癥狀，提高患兒用藥依從性?；純河忻撍?、腎臟功能受損、哮喘等癥狀亦需謹慎使用。布洛芬常規(guī)劑量使用安全，過量服用易導致腎損傷，臨床應注意監(jiān)測腎功能。

對乙酰氨基酚和布洛芬為患兒常用退熱藥物，均有較好的退熱效果，可在短時間內使體溫恢復正常。布洛芬較對乙酰氨基酚的藥效時間更長，不良反應更少，可減少患兒服藥劑量和用藥次數[34]。有研究[35]顯示，布洛芬可使血管緊張素轉化酶2(ACE2)水平增加，而ACE2也是SARS-CoV-2感染人體細胞的結合位點。因此推測布洛芬可能加重COVID-19患者的病情，但目前尚無明確的臨床研究證實。人類對SARS-CoV-2感染的認識仍然十分有限，理論推測布洛芬可能加重SARS-CoV-2感染患者病情，患兒退熱時建議首選對乙酰氨基酚。過敏患者可謹慎使用布洛芬，需嚴密監(jiān)護。

5 小結

兒童是SARS-CoV-2感染患者中的特殊群體，COVID-19疫情暴發(fā)期間兒童患者的診斷、治療、監(jiān)護在一定程度上與成人存在較大差異。兒童免疫力較低且目前針對兒童SARS-CoV-2感染的相關研究不充分，在尚無特效治療藥物的情況下，基礎治療基礎上積極防治并發(fā)癥及繼發(fā)性感染是目前較為適宜的選擇。由于兒童特殊的生理特點，各臟器及功能尚未發(fā)育完全，藥物吸收、分布、代謝、排泄均與成人不同，更易產生用藥安全隱患，輕微不良反應對于兒童患者可能就是毒性反應。因此，對于兒童患者，尤其是嬰幼兒、新生兒及有基礎疾病患兒，更需積極監(jiān)護用藥過程，保證藥物品種選擇及用法用量的合理性。臨床藥師應做好藥學監(jiān)護和用藥教育，提高患兒用藥依從性,保證用藥安全，總結相關資料和臨床經驗，為兒童SARS-CoV-2感染的治療提供更多的經驗和參考。