趙一鳴，史強，劉小會，王曉玲

(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045)

抽動障礙是兒童期常見的神經(jīng)精神性疾病。多發(fā)性抽動癥是最為嚴重的類型。治療藥物包括抗精神類藥物、非典型的抗精神類藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制藥及其他類用藥，根據(jù)臨床療效進行調整[1]。本例患兒抽動較為嚴重，聯(lián)用4種藥物控制病情效果仍不佳。在劑量調整過程中出現(xiàn)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)。臨床藥師參與治療的整個過程，就發(fā)生原因和后續(xù)治療進行分析。

1 臨床資料

1.1 病歷資料

患兒，男，青春期，體質量67 kg，身高161 cm，因“確診抽動癥、多動癥4年余，抽動加重7 d伴尿色異常1 d”入院治療?；純河?年前診斷為抽動癥，給予舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次規(guī)律治療，控制良好。入院前1個月患兒抽動頻繁，先后增加苯海索、阿立哌唑(劑量不詳)，同時上調氟哌啶醇劑量至3 mg，每天2次，聯(lián)合控制?；純褐w抽動進行性加重，家長自行停用苯海索和阿立哌唑。入院前5 d，患兒抽動頻率增加，持續(xù)時間延長，家長自行調整至原治療方案(舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次)。入院前2 d，患兒肢體抽動進展為全天持續(xù)性四肢抽動，伴大汗、四肢無力感，不能平躺，無吐瀉等，患兒尿色異常，為醬油色尿，尿量可達1 500 mL/d。于我院急診，患兒出現(xiàn)發(fā)熱1次，39.4 ℃。入院診斷：1.橫紋肌溶解癥；2.抽動障礙；3.急性腎損傷。

1.2 輔助檢查

第1天，血常規(guī)：C反應蛋白<8 mg/L，白細胞計數(shù)37.91×109/L，中性粒細胞百分率85.4%；血生化：尿素10.77 mmol/L，肌酐121.5 μmol/L，天冬氨酸氨基轉移酶467.4 U/L，丙氨酸氨基轉移酶87 U/L，肌酸激酶27 352 U/L，肌酸激酶同工酶274 U/L；尿常規(guī)：蛋白++，潛血+++。

第2天，毒物檢測：咪達唑侖濃度為0.4 μg/mL，舍曲林濃度為0.2 μg/mL，地西泮濃度為0.2 μg/mL，其余未測出。

第3天，血生化：肌酐(酶法)76.9 μmol/L，天冬氨酸氨基轉移酶3 072.1 U/L，丙氨酸氨基轉移酶763 U/L，肌酸激酶>100 000 U/L，肌酸激酶同工酶1 336 U/L。

第6天，血生化：肌酐(酶法)69.6 μmol/L，天冬氨酸氨基轉移酶1 190.7 U/L，丙氨酸氨基轉移酶745.4 U/L，肌酸激酶29 022 U/L，肌酸激酶同工酶179 U/L。尿常規(guī)正常，血常規(guī)正常。

1.3 主要治療經(jīng)過

入院時，患兒由于抽動頻繁，肌肉過度勞累，引起橫紋肌溶解癥，伴急性腎功能損傷。給予補液、磷酸肌酸等對癥治療。

第1天，給予咪達唑侖鎮(zhèn)靜2 μg/(kg·min)，根據(jù)癥狀調整劑量，患兒肌酐121.5 μmol/L，利用Schwartz’s公式[2]計算腎小球濾過率(GFR)=48.6 mL/(min·1.73 m2)，考慮到兒童體內咪達唑侖半衰期延長，可以不減量[3]，但仍需注意其中樞抑制作用，不宜超過常用量10 μg/(kg·min)。同時予舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次治療。

第2天，咪達唑侖調至6 μg/(kg·min)時，患兒抽動仍控制不佳，先后兩次給予地西泮10 mg靜脈推注，水合氯醛10 mL口服。

第3天，調整藥物為托莫西汀25 mg，每天1次；舍曲林75 mg，早晨服；氯硝西泮1 mg，每天2次；氟哌啶醇1 mg，每天1次。GFR=76.0 mL/min，腎功能恢復，可不考慮氯硝西泮代謝物蓄積。

第4天，患兒控制較好，抽動明顯減少，停用氟哌啶醇。

第5天，咪達唑侖逐漸減量后停用，未再抽動。精神反應好，尿色逐漸清亮。

第6天，為改善對腎臟的損傷，給予潑尼松20 mg，每天3次口服，1周后減量。

第10天，患兒各項指標好轉，出院繼續(xù)治療。

2 分析與討論

2.1 不良反應相關性分析

患兒入院前1個月，因抽動癥狀加重，加服阿立哌唑、苯海索，同時上調了氟哌啶醇劑量50%，癥狀繼續(xù)惡化。停用阿立哌唑、苯海索，將氟哌啶醇減量至初始劑量，抽動仍在惡化，單次抽動時間明顯延長，不能停止。來我院后，原治療不變，給予咪達唑侖鎮(zhèn)靜，仍有間斷抽動，需加用地西泮等藥物控制。后經(jīng)會診，再將氟哌啶醇逐漸減量至停藥，同時加用氯硝西泮，癥狀開始好轉，抽動頻次和持續(xù)時間明顯減少和縮短。入院后檢測藥物濃度，舍曲林為服藥后峰濃度，濃度可測出，余氟哌啶醇、托莫西汀均未測出，排除藥物中毒引起的毒性反應。

縱觀患兒治療過程，與氟哌啶醇存在明顯因果關系。隨著氟哌啶醇劑量增加，患兒抽動越來越頻繁，加用2種鎮(zhèn)靜止抽藥物，仍控制不佳。直到氟哌啶醇減量，明顯好轉。在之后的治療中，未再使用氟哌啶醇。氟哌啶醇減量的同時，加用氯硝西泮，抽動減少。但抽動減少是否為氯硝西泮的作用？查閱相關文獻[4]，氯硝西泮可作為治療抽動癥次選藥物，資料較少，療效不確切，暫不能確定為氯硝西泮作用。

2.2 NMS

NMS出現(xiàn)在服用神經(jīng)阻滯劑的患者中，發(fā)生率為0.02%～3.20%[5]。NMS在任意年齡段都可能發(fā)生，和年齡相關性不大[6]，男性多于女性，可能和青年男性需要劑量大有關。NMS一般在使用神經(jīng)阻滯劑的4周內發(fā)生，也有2/3的病例在第1周發(fā)生[7]。

此患兒在會診中考慮肌張力障礙持續(xù)狀態(tài)(惡性綜合征？)，可能與目前NMS尚無統(tǒng)一診斷標準有關。雖然未明確診斷，在治療中仍需按照NMS處理?？焖贉p停氟哌啶醇，啟用其他控制抽動的藥物。

目前認為，NMS的發(fā)生機制和D2受體的阻斷有關。中樞多巴胺受體參與了體溫調節(jié)、肌肉緊張度和運動。阻斷黑質紋狀體旁路中D2受體可引起僵硬等錐體外系反應；阻斷下丘腦的D2受體可影響體溫調節(jié)，引起交感神經(jīng)興奮；阻斷中腦-皮質通路D2受體可導致精神狀態(tài)改變，出現(xiàn)肌張力增高、高熱、大汗[8]。

該患兒抽動癥病史4年余，規(guī)律服用舍曲林、托莫西汀、氟哌啶醇控制良好，1個月前氟哌啶醇劑量大幅度增加，很快出現(xiàn)嚴重不良反應?？赏茢嗷純簩Ψ哙ご加幸欢褪苄?，劑量突然波動打破D2受體平衡，引起了神經(jīng)精神系統(tǒng)一系列變化。提示氟哌啶醇在增加劑量時應緩和，之前無不良反應發(fā)生，并不代表以后也不會發(fā)生。患兒常規(guī)服用3種藥物，最多時服用5種藥物。藥物的聯(lián)用容易引起相互作用，如舍曲林會增加氟哌啶醇的血藥濃度，當氟哌啶醇劑量增加時，該藥濃度可能成倍增加，容易發(fā)生不良反應。

高效價抗精神病藥物較低效價及非典型抗精神病藥物發(fā)生NMS的危險性較大，以氟哌啶醇引起較常見。多篇文獻[9-11]報道氟哌啶醇、氟奮乃靜、氯氮平、利培酮等藥物均可引起NMS。我國兒童NMS病例較少，1例在阿立哌唑使用4個月后發(fā)生惡性綜合征[12]。國外個案報道，利培酮導致橫紋肌溶解，隨后氟哌啶醇導致NMS，兩種不良反應先后出現(xiàn)[13]。與成人相比，兒童發(fā)生NMS的時間較長，癥狀溫和且不典型，僵硬癥狀不明顯，不易識別，可能和兒童代謝及受體敏感性不同有關。

2.3 治療管理

患兒出院時給予氯硝西泮1 mg，每天2次，托莫西汀25 mg，每天1次，舍曲林75 mg，早晨服，控制良好，無抽動發(fā)作。在治療抽動癥方面，托莫西汀對抽動癥相關的注意力缺陷僅有輕度療效，氯硝西泮沒有廣泛用于抽動，報道較少無法預估效果。在情緒改善方面，舍曲林可改善患兒的情緒和焦慮狀態(tài)，氯硝西泮同樣有抗焦慮作用。比較入院前后的藥物治療，對抗抽動的藥物比例并沒有明顯增加，而是增加了抗焦慮藥物比例。由此可見，情緒的改善是該患兒抽動好轉的關鍵因素。在兒童抽動癥高危因素分析中，情緒因素為獨立危險因素，與文獻[14]結果一致。因此對患兒進行思想疏導，與家長溝通，為患兒提供舒適生活學習環(huán)境，不要給予太大壓力尤為重要。

抗神經(jīng)精神類藥物引起的NMS，至今尚無特異性治療措施，有學者提出對錐體外系癥狀突出者可給予苯二氮類和抗膽堿能藥物[8]，有報道認為二者療效欠佳，既不能使癥狀減輕，也不能使病程縮短[11]。對于NMS，最重要的治療環(huán)節(jié)還是預防，采取必要的措施減少危險因素：盡可能避免聯(lián)用多種抗精神病藥物，使用高效價及大劑量藥物治療時，要嚴密觀察病情，同時也要注意病人的個體情況，尤其是生長發(fā)育階段的兒童，各器官的發(fā)育并非完全同步，藥物調整更應緩慢。如發(fā)現(xiàn)疑似不良反應，立即停用可疑藥物，積極處理并發(fā)癥。

3 總結

通過對該患兒的分析可知，當聯(lián)用多種抗神經(jīng)精神類藥物時，某種藥物劑量的突然變化很可能會引發(fā)NMS。NMS為一種嚴重不良反應，及時判斷可疑藥品并停用，可阻止不良反應繼續(xù)加重。臨床藥師在參與治療過程中，應加強對不良反應的監(jiān)測，確保患兒用藥安全。