陳媛媛，魏 娟，孫曉偉，楊 釗，趙 麗，陳春燕，吳 琳，楊妙芳，汪芳裕，劉 炯

0 引 言

克羅恩病(Crohn′s disease，CD)是炎癥性腸病的一個主要亞型，是一種腸道透壁性疾病，病變呈節(jié)段性非連續(xù)分布，可累及全消化道[1-2]。根據(jù)蒙特利爾分型，可分為回腸型(L1)、結腸型(L2)、回結腸型(L3)及上消化道型(L4)。 在解剖學上L4-CD可進一步分為屈氏韌帶以上的消化道：L4-食管、胃、十二指腸，屈氏韌帶以下消化道包括：L4-空腸和L4-近端回腸[3]。L4-CD發(fā)病率為0.5%～16%[4]。L4-CD患者常提示病情嚴重，增加再住院率和再手術率。近年來，空腸及近端回腸的累及因預后更差而受到重視[4-7]。

目前關于L4-CD有效的醫(yī)療管理方法的文獻很少，質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)僅抑制胃酸的產(chǎn)生，不應作為單獨治療[8]。當患者出現(xiàn)并發(fā)癥如嚴重的梗阻和穿孔、出血時，則需要外科干預[9]。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)是CD中最常用的處方藥，治療輕到中度的活動性克羅恩病有效[12]。RCT的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明口服美沙拉嗪制劑在誘導或維持緩解方面優(yōu)于安慰劑，而美沙拉秦作為一種誘導劑僅具有適度的益處[13-14]。免疫抑制劑仍是最常用于克羅恩病患者維持緩解的藥物[15-16]。然而免疫抑制劑有顯著的不良反應，約10%～28%的患者報告不良反應[17]，尤其在東方人群中，最嚴重的不良反應是白細胞減少[18-19]。因此，本研究旨在比較5-ASA藥物和免疫抑制劑藥物預防L4-CD的復發(fā)的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2012年1月至2018年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內科48例確診為L4-CD患者的臨床資料。根據(jù)臨床用藥分為5-ASA組(使用5-ASA，n=30)和免疫抑制劑組(使用免疫抑制劑硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、雷公藤總苷，n=18)。納入標準：①根據(jù)《2018年中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》，CD診斷明確的中國患者，年齡在14～ 75歲,且疾病處于緩解期；②已完善全消化道評估(包括內鏡及CT、MR小腸造影)并按蒙特利爾標準分型：上消化道型；③治療上使用5-ASA藥物或者免疫制劑來治療和維持緩解。排除標準：①潰瘍性結腸炎、腸結核、感染性胃腸炎、胃腸道腫瘤及其他原因引起的腸病(如活動性自身免疫病)、合并嚴重的心肺肝腎及造血功能障礙；②外傷性腸切除術史；③針對克羅恩病正在進行的治療：手術治療L4-CD、激素、抗生素全身用藥和管飼；之前或正在使用英夫利昔單抗；④有肝功能異常史；篩查時或在之前的6個月內白細胞<4.5×109，血紅蛋白<80 g/L，血小板<100×109。2組性別、年齡、病程、病變部位等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法收集的資料包括性別、發(fā)病年齡、發(fā)展至L4病程、肛周病變、吸煙史與家族史等一般情況，著重記錄患者的上消化累及部位、病變類型、治療方法、復發(fā)和不良反應。L4-CD根據(jù)病變部位分為：屈氏韌帶以上為L4-EGD者(n=28)，屈氏韌帶以下為L4-空腸與近端回腸者(n=20)。其中L4-EGD者分為5-ASA亞組(n=18)，免疫亞組(n=10)；L4-空腸與近端回腸者分為5-ASA空回腸亞組(n=12)，免疫空回腸亞組(n=8)。內鏡評估由內鏡專家評出CD簡化內鏡評分(simple endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)，2年是該研究設計的終點。

表 1 L4-CD患者一般資料的比較

1.3觀察指標臨床復發(fā)定義為第6個月、12個月、24個月時克羅恩病活動指數(shù)(Crohn′s disease activity index,CDAI)>150且升高70，且導致復發(fā)的病變經(jīng)內鏡或影像學證實；內鏡復發(fā)定義為患者的新發(fā)病變或SES-CD評分下降<50%且SES-CD>2[20-21]；手術復發(fā)定義為需要手術誘導緩解。比較造血系統(tǒng)損傷、肝功能損傷、胃腸道及皮膚黏膜等的不良反應發(fā)生率。在L4-CD的亞型比較中，比較2組疾病行為(非狹窄非穿透、狹窄、穿透、肛周病變)及臨床、內鏡、手術復發(fā)率。

2 結 果

2.1 患者內鏡、臨床、手術復發(fā)的比較5-ASA組6個月內內鏡及臨床復發(fā)率、12個月內及臨床復發(fā)率、24個月內內鏡及臨床與手術復發(fā)率較免疫抑制劑組明顯升高(P<0.05)。見表2。

表 2 L4-CD患者內鏡、臨床、手術復發(fā)的比較[n(%)]

2.2L4-EGD組與L4-空腸與近端回腸組疾病行為的比較L4-EGD者、肛周病變者較L4-空腸與近端回腸者明顯增多(P<0.05)，L4-空腸與近端回腸者狹窄增多(P<0.05)。見表3。L4-EGD者5-ASA亞組與免疫亞組6個月、12個月、24個月內鏡、臨床、手術復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。L4-空腸與近端回腸者5-ASA空回腸亞組6個月內內鏡、臨床復發(fā)率顯著高于免疫空回腸亞組(P<0.05)，12個月及24個月內鏡、臨床、手術復發(fā)率亦顯著升高(P<0.05)。見表5。

表 3 L4-EGD組與L4-空腸近端回腸組疾病行為的比較(n)

表 4 L4-EGD者5-氨基水楊酸與免疫抑制劑內鏡、臨床、手術復發(fā)比較[n(%)]

表 5 L4-空腸與近端回腸者5-氨基水楊酸與免疫抑制劑內鏡、臨床、手術復發(fā)的比較[n(%)]

2.3發(fā)生不良反應的比較5-ASA組出現(xiàn)胃腸道不良反應1例，免疫抑制劑組白細胞減少2例，2組均無其他不良反應。5-ASA組與免疫抑制劑組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(3.3%vs11.1%，P=0.644)，因不良反應停藥率比較差異亦無統(tǒng)計學意義(0vs5.6%，P=0.375)。

3 討 論

本項研究中，5-氨基水楊酸組6、12、24個月內鏡、臨床及24個月手術復發(fā)率都顯著高于免疫抑制劑組(P<0.05)，可能是因為L4-CD病情程度重，活動性強，容易復發(fā)，而5-氨基水楊酸對L4-CD病情控制差，不能有效維持緩解而導致復發(fā)加重，甚至需手術治療。

在L4的亞組比較中，L4-空場與近端回者5-ASA空回腸亞組6、12、24個月內鏡、臨床復發(fā)率顯著高于免疫空回腸亞組(P<0.05)，而L-EGD者兩組藥物比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示L4-空場與近端回腸者可能較L4-EGD者疾病活動更強，也可能跟納入的病例數(shù)較少有關。同時，L4-空腸與近端回腸者5-ASA空回腸亞組12、24個月手術復發(fā)率也高(P<0.05)，這可能與L4-空腸與近端回腸組狹窄病變較多有關(P<0.05)。

既往研究表明，L4累及往往預后較差，如住院時間延長或反復住院，手術需要增加，術后容易復發(fā)等[4]。而目前對于L4-CD的治療原則，ECCO指南推薦早期使用免疫抑制劑或生物制劑治療，而我國多采用美沙拉嗪/激素-免疫抑制劑-生物制劑的升階梯治療，對于兩種治療方案的對比目前仍缺乏RCT研究。Guo等[22]的回顧性研究表明，硫嘌呤治療有助于降低L4-CD患者手術復發(fā)的風險。在本研究中，5-氨基水楊酸對L4-CD病情控制差，而免疫抑制劑維持L4-CD緩解方面有明顯療效。

L4亞型的比較中，L4-EGD組兩種藥物比較無統(tǒng)計學意義，而L4-空腸與近端回腸組免疫抑制劑預防12、24個月臨床復發(fā)療效優(yōu)于5-氨基水楊酸。同時免疫抑制劑組12、24個月手術復發(fā)療效也優(yōu)于5-氨基水楊酸，可能是因為累及空腸、近端回腸組容易出現(xiàn)狹窄病變，這也與以往研究相符[23]，提示L4-CD空腸與近端回腸組需優(yōu)先考慮免疫抑制劑治療，可能有助于維持臨床緩解，延緩手術，從而改變病情進展，改善預后。

近年來，CD的治療目標從單純的癥狀控制轉向粘膜愈合和深度緩解[24]。實現(xiàn)內鏡愈合(而不僅僅是癥狀緩解)會顯著降低復發(fā)率，再住院次數(shù)和外科手術的風險[25-26]。內鏡復發(fā)先于臨床復發(fā)，通過內鏡下粘膜評估能有效預測臨床或手術復發(fā)。結腸鏡檢查，是檢測CD內鏡疾病活動的金標準[27]。本研究中，臨床診斷CD復發(fā)通過CDAI評分，診斷內鏡復發(fā)用SES-CD簡易評分，它作為克羅恩病內鏡嚴重性指數(shù)(CDEIS)的簡化標準,在驗證內鏡指數(shù)，評價CD方面比CDEIS更有效率[27-28]。本研究結果顯示免疫抑制劑藥物維持L4-CD緩解，預防內鏡復發(fā)優(yōu)于5-氨基水楊酸，對臨床具有指導意義。

免疫抑制劑藥物治療CD可引起嚴重的骨髓抑制，常發(fā)生白細胞、血紅蛋白和血小板減少，尤其以白細胞減少為主。盡管免疫抑制劑是治療CD的一種廉價、有效的治療選擇，但較高的不良反應發(fā)生率往往限制了其臨床應用[29-30]。本研究中，免疫抑制劑組出現(xiàn)兩例白細胞減少，不良反應發(fā)生率11.1%，1例更換另一種免疫抑制劑，5-ASA組1例胃腸道不良反應，不良反應發(fā)生率3.3%，總體來看2組不良反應均較少，可能跟納入的病例數(shù)較少有關。

我們的結果顯示，免疫抑制劑優(yōu)于5-氨基水楊酸維持L4-CD緩解。然而,薈萃分析和隨機臨床試驗表明,免疫抑制劑單一療法與生物制劑或聯(lián)合治療相比,治療效果是有限的[31-32]。隨著生物制劑的發(fā)展，越來越多可選擇的、有效的、更便宜的生物制劑用于治療廣泛病變和更嚴重CD患者[33-34]。另外，隨著腸內營養(yǎng)(EEN)在克羅恩病(不僅僅是兒童)治療中的研究越來越多[35-36]，已被發(fā)現(xiàn)并證實有重要價值，今后有必要進一步添加生物制劑和EEN組進行比較研究。

這是一項單中心的回顧性研究，病例數(shù)量有限，血清學資料不完整，如炎癥指標C-反應蛋白(CRP)和糞鈣蛋白(FC)，以及在回顧性研究中無法進行藥物血清學監(jiān)測，有一定內在的缺陷，然而，我們獲得的初步信息對于改善L4疾病的預后需要更積極的初始治療，具有重要意義。另外，我們的結果未來還需要大樣本的隨機對照研究來確認。