戴穎鈺，陳彤，邵婉怡，馬新星，劉永浩*

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，江蘇蘇州 215000；2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，江蘇蘇州 215000；*通訊作者 劉永浩 lyh0902@126.com

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是目前最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，也是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一[1]，早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)診斷對(duì)選擇治療方式及提高遠(yuǎn)期生存率十分重要?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》[2]指出，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT 和多模態(tài)MRI 掃描是肝臟超聲和血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法；若影像學(xué)符合肝癌的典型表現(xiàn)，無需病理學(xué)確診可直接進(jìn)入治療流程。國(guó)外各指南也將影像學(xué)檢查作為無創(chuàng)性診斷HCC 的重要手段[3-4]。

為了規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化肝臟成像的圖像采集、影像征象解讀和報(bào)告，2011年美國(guó)放射學(xué)會(huì)提出CT/MRI 肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS），并不斷修訂。2018年LI-RADS再次更新并被納入美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（American Association for Study of Liver Diseases，AASLD）2018年HCC 臨床實(shí)踐指南[5]，體現(xiàn)了LI-RADS評(píng)分對(duì)HCC診斷的重要作用。

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是目前國(guó)內(nèi)最常用的肝臟特異性對(duì)比劑，可作為高風(fēng)險(xiǎn)患者診斷HCC的重要方法[6]。既往學(xué)者研究了新版分類對(duì)HCC 的診斷效能，并與2017 版本進(jìn)行對(duì)比[7-9]，但大多數(shù)研究并未單獨(dú)評(píng)估Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 對(duì)HCC 的診斷價(jià)值，國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道少見。本研究擬探討基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的LI-RADS v2018 評(píng)分對(duì)HCC 診斷和評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性，為HCC 診斷的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月－2019年9月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科接受Gd-EOB-DTPA腹部增強(qiáng)MRI檢查的152例患者，男89例，女63例，年齡22～88歲，平均（57±12）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在HCC 風(fēng)險(xiǎn)因素（肝硬化或肝炎病史），MRI顯示肝臟單發(fā)或多發(fā)病灶（病灶數(shù)≤3個(gè)）；②接受MRI檢查前未接受治療，MRI檢查后通過穿刺、手術(shù)獲得明確的病理診斷結(jié)果；③無病理結(jié)果的患者至少隨訪2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI檢查未采用釓對(duì)比劑增強(qiáng)或MRI 圖像質(zhì)量不佳，不可用于分析；②肝臟病灶數(shù)量多于3個(gè)；③在最初MRI檢查后至少6個(gè)月未獲得病理診斷結(jié)果或隨訪圖像；④有其他惡性腫瘤病史者。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T MRI 掃描儀，患者檢查前禁食7～8 h，掃描前3 min 進(jìn)行屏氣訓(xùn)練，取仰臥位，掃描范圍自膈頂至雙腎下極。常規(guī)軸位和冠狀位 T2WI 掃描采用 TSE T2WI SPAIR 序列；同反相位T1WI 采用Dixon 技術(shù)，DWI序列選擇b=0、10、100、200、500、800、1000、1500 s/mm2；經(jīng)肘靜脈團(tuán)注GD-EOB-DTPA，劑量0.1 ml/kg，注射流速1 ml/s；追加生理鹽水20 ml，注射流速2 ml/s。注入對(duì)比劑后20 s、50 s、15 min分別采集動(dòng)脈期、門靜脈期及肝膽期圖像。各序列掃描參數(shù)見表1。

表1 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 掃描參數(shù)

1.3 LI-RADS評(píng)分 由2名放射科主治醫(yī)師采用獨(dú)立盲法，在未知患者臨床信息、影像報(bào)告及病理結(jié)果的情況下，對(duì)所有MRI 圖像進(jìn)行解讀（閱片者1和閱片者2，分別具有8年和5年腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)），按照LI-RADS v2018 版標(biāo)準(zhǔn)觀察所有病灶的主要征象和輔助征象，并進(jìn)行分類。由另一位閱片者記錄病變的部位、大小，如果存在多個(gè)病灶，通過肝段或其他空間信息對(duì)每一病灶進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的編號(hào)（最多不超過3個(gè)）。病灶最大直徑在邊界清楚的序列上評(píng)估（除外動(dòng)脈期和DWI 圖像）。LI-RADS v2018 將具有HCC高危因素患者的肝臟局限性病變分為以下幾類：LR-1（肯定為良性）、LR-2（可能為良性）、LR-3（良、惡性的可能性均等）、LR-4（可能為HCC）和LR-5（肯定為HCC），LR-M（可能或肯定為非HCC 的其他惡性腫瘤），LR-TIV（肯定為靜脈內(nèi)瘤栓）。LR-3、LR-4、LR-5 詳細(xì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 LI-RADS v2018 診斷HCC 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 及Medcalc 19.20軟件，正態(tài)分布的連續(xù)變量用表示。采用Kappa檢驗(yàn)評(píng)估閱片者之間LI-RADS分類判讀結(jié)果的一致性。分別以LR-5、LR-4 聯(lián)合LR-5 作為預(yù)測(cè)HCC 的截?cái)嘀?，?jì)算診斷HCC 的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及受試者工作特征（ROC）曲線下面積。采用McNemar 配對(duì)χ2檢驗(yàn)，比較LR-5、LR-4 聯(lián)合LR-5 截?cái)嘀迪旅舾卸取⑻禺惗?、?zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值的差異；采用Z檢驗(yàn)比較ROC曲線下面積的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病灶情況 共分析165個(gè)病灶，病灶大小6～175 mm，平均（47.8±36.2）mm。其中惡性病灶110例，均獲得病理證實(shí)，包括HCC 病灶87例，其他肝臟惡性腫瘤病灶23例（其中1例為肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌，1例為混合型肝癌，1例為中間型性纖維母/肌纖維母細(xì)胞瘤，20例為膽管細(xì)胞癌）；良性病灶55例，其中獲得病理證實(shí)6例肝局灶性結(jié)節(jié)性增生，4例肝腺瘤，3例炎癥性病變，12例為海綿狀血管瘤；其余良性病灶均隨訪至少2年。

2.2 LI-RADS分類結(jié)果及閱片一致性 以最終病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分類LR-1、LR-2、LR-3、LR-4、LR-5、LR-M、LR-TIV 時(shí)，閱片者1和閱片者2分類結(jié)果中HCC 所占比例見表3。分類為L(zhǎng)R-1 時(shí)HCC可能性為0，分類為L(zhǎng)R-3 時(shí)有可能為HCC，分類為L(zhǎng)R-4、LR-5 時(shí)HCC 的可能性較大。LR-3、LR-4 和LR-5 的HCC 影像學(xué)資料見圖1～3。2名閱片者LI-RADS v2018 評(píng)分的診斷結(jié)果一致性較好（Kappa=0.792，95%CI0.743～0.842）。

表3 LI-RADS v2018分類結(jié)果及各類腫瘤所占比例[例（%）]

2.3 HCC 診斷效能 2名閱片者LI-RADS評(píng)分對(duì)HCC 的診斷效能及ROC曲線下面積見表4。以LR-5為截?cái)嘀禃r(shí)，診斷HCC 的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高（P＜0.05）；以LR-4 聯(lián)合LR-5為截?cái)嘀禃r(shí)，診斷HCC的敏感度、準(zhǔn)確度和陰性預(yù)測(cè)值較高（P＜0.05）。LR-4聯(lián)合LR-5 與單獨(dú)LR-5 診斷HCC 相比，ROC曲線下面積相對(duì)更高（閱片者1為0.83 和0.78，P=0.05；閱片者2為0.82 和0.73，P＜0.05）。

圖1 男，54歲，HCC（LR-3）。A～H依次為T1WI、T2WI 抑脂序列、DWI、ADC、T1WI增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期、門靜脈期、肝膽特異期圖像及病理圖。肝右葉可見一最大直徑為19 mm 的病灶（箭），動(dòng)脈期非環(huán)形高強(qiáng)化（E），靜脈期無強(qiáng)化包膜及非周邊廓清（F），存在T2 高信號(hào)（B）、DWI 高信號(hào)（C）、ADC 低信號(hào)（D）、肝膽期低信號(hào)（G）等輔助征象，病理結(jié)果提示肝細(xì)胞癌（HE，×100，H）

圖2 男，59歲，HCC（LR-4）。A～H依次為T1WI、T2WI 抑脂序列、DWI、ADC、T1WI增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期、門靜脈期、肝膽特異期圖像及病理圖。肝右葉可見一最大直徑為18 mm 的病灶（箭），存在動(dòng)脈期非環(huán)形高強(qiáng)化（E）、包膜強(qiáng)化（F）2個(gè)主要征象，存在T2 高信號(hào)（B）、DWI 高信號(hào)（C）、ADC 低信號(hào)（D）、肝膽期低信號(hào)（G）等輔助征象，病理結(jié)果提示肝細(xì)胞癌（HE，×100，H）

3 討論

與其他腫瘤不同，HCC 可直接通過影像學(xué)檢查確診，無需病理學(xué)證實(shí)。LI-RADS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化了CT/MRI診斷具有HCC 高風(fēng)險(xiǎn)患者病變影像征象的解讀，更有利于影像醫(yī)師之間、影像醫(yī)師與臨床醫(yī)師之間以及不同醫(yī)院之間的交流[10]。在臨床實(shí)踐過程中，該標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過不斷修正，2018年進(jìn)行最新修訂，取消了LR-5g、LR-5us 的分類，同時(shí)簡(jiǎn)化了LR-5 的分類和閾值增長(zhǎng)的定義[5]。新修訂的LI-RADS v2018 對(duì)HCC的診斷效能以及各分類之間評(píng)判的一致性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

Lee 等[11]研究顯示，LR-1、LR-2為HCC 的可能性為0，LR-3、LR-4、LR-5、LR-TIV、LR-M為HCC的可能性分別為31%、64%、95%、54%、33%。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LR-1、LR-3、LR-5分類中HCC 所占比例基本與上述研究相符，LR-2 和LR-4分類中HCC所占比例高于該研究，其原因可能是由于納入研究對(duì)象的地域差異及總病例中良惡性比例的差異所致。

圖3 男，70歲，HCC（LR-5）。A～H依次為T1WI、T2WI 抑脂序列、DWI、ADC、T1WI增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期、門靜脈期、肝膽特異期圖像及病理圖。肝左葉可見一最大直徑為45 mm 的病灶（箭），存在動(dòng)脈期非環(huán)形高強(qiáng)化（E）、迅速廓清（F）2個(gè)主要征象，存在T2 高信號(hào)（B）、DWI 高信號(hào)（C）、ADC 低信號(hào)（D）、肝膽期低信號(hào)（G）等輔助征象。病灶中央可見斑片狀壞死區(qū)域（星號(hào)）。病理結(jié)果提示肝細(xì)胞癌（HE，×100，H）

表4 2名閱片者LI-RADS v2018 評(píng)分對(duì)HCC 的診斷效能評(píng)價(jià)（%，95% CI）

本研究結(jié)果顯示，2名閱片者LI-RADS v2018分類結(jié)果的一致性較高，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12-14]。杜婧等[15]研究發(fā)現(xiàn)2018版與既往版本LI-RADS閱片者間評(píng)分結(jié)果的一致性存在差異，可能是由于既往版本對(duì)于HCC 特異性征象的界定不嚴(yán)格，因而影響了分類結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，LI-RADS v2018 對(duì)LR-5分類及閾值增長(zhǎng)的定義進(jìn)行簡(jiǎn)化，使得分類更簡(jiǎn)便、統(tǒng)一，因此分類結(jié)果一致性較好。

當(dāng)LI-RADS分類為L(zhǎng)R-5 時(shí)可以認(rèn)為不需要進(jìn)行肝活檢而直接確診為HCC[16-17]，表明LR-5 診斷HCC的特異度較高。本研究結(jié)果顯示，以LR-5 作為預(yù)測(cè)因子時(shí)，2名閱片者診斷HCC 的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均較高，可達(dá)90%以上；以LR-4 聯(lián)合LR-5 作為HCC 的預(yù)測(cè)因子時(shí)，2名閱片者診斷HCC 的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值降低（P＜0.05）。Nakao 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 以LR-5 診斷HCC 時(shí)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.0%；LR-4 聯(lián)合LR-5 預(yù)測(cè)HCC 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為91.2%，與本研究結(jié)果基本一致。此外，以LR-5 作為預(yù)測(cè)因子時(shí)，診斷HCC 的敏感度較低（閱片者1：62.07%，閱片者2：51.72%），以LR-4 聯(lián)合LR-5 作為預(yù)測(cè)因子時(shí)，敏感度有所提高（閱片者1：75.86%；閱片者2：74.71%），與Kim 等[18]的研究結(jié)果基本相符，LR-5診斷HCC的敏感度為62.1%，LR-4 聯(lián)合LR-5 診斷HCC 的敏感度為88.4%。因此，LR-5 作為預(yù)測(cè)因子時(shí)診斷HCC 的特異性較高，而LR-4 聯(lián)合LR-5 時(shí)診斷HCC 的特異度相對(duì)減低，但敏感度更高，其原因?yàn)長(zhǎng)I-RADS評(píng)分被設(shè)計(jì)為以HCC 的敏感性為代價(jià)，最大化HCC 的特異度，這在以肝移植為主要治療選擇的地區(qū)（如歐洲、北美等）具有重要意義，它需要與組織病理學(xué)診斷相當(dāng)?shù)母咛禺惗炔拍茏畲蟪潭鹊乩闷鞴?，從而避免將移植肝臟誤分配給誤診HCC 的患者。當(dāng)需要進(jìn)行局部治療時(shí)（亞洲等地區(qū)），可首選LR-4 和LR-5 聯(lián)合診斷的評(píng)價(jià)方法，診斷敏感度更高[19]。因此，當(dāng)考慮到臨床環(huán)境的區(qū)域差異時(shí)，LI-RADS 可以與不同診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合使用，從而選擇不同的治療方式。

LR-M 被定義為極有可能代表惡性腫瘤，但無HCC特異性的影像學(xué)特征[5]，病理類型大多為膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）或混合型肝癌（hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）。按照LR-M分類表明該類病灶可能需要進(jìn)行活檢以建立明確的診斷，在這種情況下，需要較高的敏感度而非特異度。對(duì)比既往LI-RADS v2014 和v2017 的研究中，LR-M 病變中HCC 的比例高達(dá)37%[20]，高于本研究，表明其診斷特異度并不高，這一結(jié)果在以肝移植為主要治療選擇的國(guó)家更為多見，因此與本研究結(jié)果有所差異，其原因?yàn)閕CCA、cHCC-CCA患者接受原位肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，且預(yù)后較差，與被錯(cuò)誤分類為L(zhǎng)R-M 的HCC 進(jìn)行活檢相比，將iCCA 或cHCC-CCA 錯(cuò)誤分類為L(zhǎng)R-5 可能會(huì)導(dǎo)致移植錯(cuò)配而浪費(fèi)移植資源[21]，因此會(huì)出現(xiàn)LR-M分類中HCC 比例較高的情況。

本研究的局限性：①本研究為回顧性分析，僅納入接受Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查的患者，選擇上存在偏倚，且無法與增強(qiáng)CT 等其他檢查方式的診斷結(jié)果進(jìn)行比較，因此需要前瞻性設(shè)計(jì)進(jìn)一步研究；②部分患者的最終病理診斷為穿刺所得，存在取樣誤差；③應(yīng)用LI-RADS評(píng)分時(shí)未使用“閾值增長(zhǎng)”的主要征象，臨床上診斷HCC 時(shí)評(píng)估閾值增長(zhǎng)十分重要，但本研究大部分懷疑惡性病變的患者檢查后即接受穿刺或手術(shù)治療，因而無法獲得該征象的判斷，也無法與LI-RADS v2017 評(píng)估結(jié)果進(jìn)行對(duì)比；④本研究為單中心數(shù)據(jù)，且樣本量有限，且尚未對(duì)各主要征象的一致性進(jìn)行分析，未來還需要更大樣本量數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證；⑤本研究顯示閱片者1以LR-4 聯(lián)合LR-5 診斷HCC 與LR-5 診斷HCC 相比，ROC曲線下面積無顯著差異，但有升高趨勢(shì)，且閱片者2結(jié)果有顯著差異，可能與樣本量不足、診斷醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等有關(guān)。

總之，LI-RADS v2018 在HCC 診斷方面具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值：當(dāng)以LR-5 作為預(yù)測(cè)因子時(shí)，診斷特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高，但敏感度、準(zhǔn)確度與ROC曲線下面積較低；當(dāng)以LR-4 聯(lián)合LR-5 作為預(yù)測(cè)因子時(shí)，特異度與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值有所減低，但敏感度、準(zhǔn)確度、ROC曲線下面積相對(duì)增加，結(jié)合臨床不同需求可選擇不同的預(yù)測(cè)因子。此外，基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的LI-RADS v2018 評(píng)分閱片者間的一致性較好，但還需要多中心、大樣本研究驗(yàn)證與推廣，本研究為推進(jìn)HCC 診斷的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化提供了一定的基礎(chǔ)。