史冠軍 夏奧 馬瑞卿 王冰 龐少軍 許洪斌

惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）是一種罕見起源于腹膜間皮和間皮下層細(xì)胞的腫瘤，具有高度的生物侵襲性和致死性。該腫瘤起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時已經(jīng)為中晚期，未接受治療中位生存期不足1年［1］。2006年國際腹膜表面腫瘤聯(lián)盟共識聲明將以腹膜切除技術(shù)為核心的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic in?traperitoneal chemotherapy，HIPEC）推薦作為MPM的首選治療方式，該綜合治療模式將部分MPM患者的中位生存時間提升至5年以上［2-3］。但目前國內(nèi)尚缺乏CRS+HIPEC治療MPM的相關(guān)報道。本研究旨在通過對CRS+HIPEC治療的20例MPM患者的臨床資料進(jìn)行分析，評估該綜合治療模式的安全性及療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析自2015年1月至2020年6月于北京航天中心醫(yī)院接受治療的20例MPM患者，男性8 例，女性12 例，男女比例為1:1.5。年齡42～77歲，平均56.3歲。收集相關(guān)資料主要包括病理特征、治療數(shù)據(jù)及預(yù)后生存情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受CRS+HIPEC治療；病理確診為MPM。排除標(biāo)準(zhǔn)：僅行傳統(tǒng)減瘤手術(shù)治療或行“開關(guān)腹”；術(shù)前合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或化療禁忌無法接受HIPEC 治療；合并其他惡性腫瘤或術(shù)前已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 入院檢查 根據(jù)腹膜表面腫瘤治療專家共識［4］所有患者入院后完善常規(guī)檢查，包括血、尿、便常規(guī)檢查，生化、凝血、腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125、CA199）檢測，腹部彩超和腹盆腔增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查。

1.2.2 手術(shù)治療 手術(shù)采用開腹或腹腔鏡方式完成，進(jìn)腹后首先充分探查腹腔，按Sugarbaker教授［5］所述的標(biāo)準(zhǔn)計算腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評價腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷。根據(jù)探查情況行CRS手術(shù)，通過腹膜切除聯(lián)合臟器切除的方式，盡可能切除所有肉眼可見腫瘤［6-7］。手術(shù)結(jié)束后通過最大殘余腫瘤直徑對腫瘤細(xì)胞減滅程度［5］（completeness of cytoreduction，CC）進(jìn)行評估。標(biāo)準(zhǔn)為CC-0：肉眼無可見殘余腫瘤；CC-1：殘余腫瘤直徑＜2.5 mm；CC-2：殘余腫瘤直徑在2.5 mm與2.5 mm之間；CC-3：殘余腫瘤直徑＞2.5 cm。當(dāng)減瘤程度達(dá)到CC-0/1時，被定義為完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（complete cytoreductive surgery，CCRS）；CC-2/3被定義為最大限度減瘤術(shù)（maximal tumor debulking，MTD）。

1.2.3 腹腔熱灌注化療 術(shù)中CRS完成后進(jìn)行1次封閉式HIPEC，時間60 min，溫度控制在（43±0.5）℃?；煼桨笧轫樸K80 mg，溶劑為0.9%氯化鈉注射液。術(shù)后根據(jù)患者身體恢復(fù)情況，輔助3～5次腹腔熱灌注化療，化療方案為1g 5-Fu，灌注時間、方式與術(shù)中相同。

1.2.4 隨訪 所有患者術(shù)后每6 個月復(fù)查腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125、CA199）及腹盆腔增強(qiáng)CT。生存時間從手術(shù)之日起，至患者死亡或隨訪時止。本研究隨訪終點為2020年7月30日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。生存資料分析選用Kaplan-Meier法計算總生存，單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床病理特征

20 例患者首次就診原因：腹脹、腹痛12 例；腹部腫物3 例；體檢發(fā)現(xiàn)腹水3 例；腹部其他手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)2 例。6 例在確診前高度懷疑為腹腔結(jié)核，其中3 例接受過抗結(jié)核治療。11 例通過腹腔穿刺活檢確診。7 例在入院前曾接受過手術(shù)；9 例曾接受過靜脈化療。所有患者入院腫瘤標(biāo)志物檢測：CA125異常9例，CA199異常1例。CT檢查結(jié)果示16例有腹膜、大網(wǎng)膜彌漫性增厚伴腹水；2例提示有少量腹水；1例提示盆腔巨大腫物；1例未顯示明顯異常。術(shù)后病理結(jié)果均為MPM，分型為上皮型。

2.2 手術(shù)相關(guān)參數(shù)

20 例患者中11 例開腹完成CRS+HIPEC 治療，6例為腹腔鏡檢查后中轉(zhuǎn)開腹，3例在腹腔鏡下完成治療。平均手術(shù)時間為462（166～827）min。術(shù)前PCI＜20分12例，減瘤程度達(dá)到CC-0/1為11例。聯(lián)合臟器切除≤2 個12 例；臟器切除＞2 個6 例。出血量平均1 180（50～4 000）mL。

2.3 生存分析

患者均得到隨訪，至隨訪截止時間，共死亡8例，死亡原因主要為腸梗阻、惡病質(zhì)。中位隨訪時間21（1～42）個月，中位OS為27（1～42）個月。1、2、3年生存率分別為73.9%、58.2%和43.6%（圖1）。生存單因素分析中，性別（P=0.295），CA125異常（P=0.256），既往手術(shù)（P=0.460）以及靜脈化療（P=0.283）未見對總生存有顯著影響（表1）。年齡＞60歲（P=0.037，圖2），CC-2/3（P=0.027，圖3），PCI≥20分（P=0.014，圖4）在影響總生存單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義。將單因素分析中的影響因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示各影響因素均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

圖1 20例MPM患者總體生存曲線

表1 20例MPM患者生存預(yù)后單因素分析

圖2 年齡生存曲線

圖3 PCI生存曲線

2.4 不良反應(yīng)

20例患者共出現(xiàn)不良反應(yīng)為3例（Clavien-DindoⅢ～Ⅳ級），占15%，胸腔積液2例穿刺引流后好轉(zhuǎn)，腸瘺1例再次手術(shù)后恢復(fù)良好。圍手術(shù)期死亡1例。

圖4 根治程度生存曲線

表2 20例MPM患者生存預(yù)后多因素分析

3 討論

惡性間皮瘤是一種起源于胸膜、腹膜、心包膜及睪丸鞘膜間皮細(xì)胞層的罕見腫瘤［1，8］。MPM占所有惡性間皮瘤的7～20%，無明顯性別差異［9-10］。已經(jīng)證實接觸石棉與惡性間皮瘤發(fā)病密切相關(guān)，然而與胸膜間皮瘤不同，MPM 僅有8%的患者接觸過石棉，而胸膜間皮瘤患者石棉接觸史高達(dá)80%［11-13］。

MPM起病隱匿，早期往往無明顯癥狀，或者僅表現(xiàn)出較輕微的腹部不適，極易被忽視。隨著疾病的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)的主要癥狀為腹脹、腹痛及腹圍增大［10-11］，本研究患者中以腹脹、腹痛就診12例（60%）。其他癥狀可能包括體質(zhì)量減輕、飲食減少、腹部腫塊等［1］。由于MPM罕見和缺乏特異性臨床癥狀，容易被誤診為其他腹膜轉(zhuǎn)移疾病，從而導(dǎo)致接受不恰當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

血清腫瘤標(biāo)志物檢測可能表現(xiàn)CA125升高，然而該腫瘤標(biāo)志物不具有特異性，較難用于診斷，但對術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)有一定的價值［14］。CT是常用的影像學(xué)檢查，典型表現(xiàn)為腹水、腹膜不規(guī)則增厚、大網(wǎng)膜彌漫性增厚、腸管走型紊亂模糊［15-16］。PET-CT在MPM早期診斷中作用有限［11，16］。腹水穿刺脫落細(xì)胞學(xué)檢查往往難以為確診提供幫助［17］，而超聲或CT引導(dǎo)下組織穿刺活檢則有著較重要的意義［18］。腹腔鏡檢查也是一種很好的診斷方式，其創(chuàng)傷小，可以探查腹腔腫瘤分布情況，評估完全細(xì)胞減滅術(shù)的可能性，并且能夠獲取更多組織進(jìn)一步明確診斷［19-20］。最終病理需要依靠免疫組織化學(xué)法檢測確定診斷，最敏感陽性染色標(biāo)記物包括Calretinin、CK5/6、Vimentin、WT-1，陰性染色標(biāo)記物包括癌胚抗原、B72.3、MOC-31、TTF-1、Ber-EP4［21］，在確定MPM時至少使用兩種以上免疫組織化學(xué)標(biāo)記［12］。

MPM最早報道于1908年，上世紀(jì)以傳統(tǒng)靜脈/腹腔化療或姑息手術(shù)為主要治療手段，但在傳統(tǒng)治療模式下MPM中位生存期均不足1年［1，22-23］。單純靜脈化療未能在MPM 研究中體現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢，中位生存期僅為10.3～13.1個月［24-25］?；赟EER數(shù)據(jù)庫的大樣本量MPM 回顧性研究可知，減瘤手術(shù)尤其是聯(lián)合放化療的綜合方案可顯著的改善MPM患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［26-27］。研究中未接受手術(shù)治療的中位生存期分別為4.0 和10.5 個月，而接受基于減瘤手術(shù)的綜合治療方案后中位生存可達(dá)20.0個月和20.8個月［26-27］。

隨著以腹膜切除技術(shù)為核心的CRS+HIPEC在腹膜腫瘤治療中的普及，越來越多的中心采納此綜合治療模式，并逐漸成為MPM 公認(rèn)有效的治療方式。選擇合適的患者進(jìn)行CRS+HIPEC治療，可將MPM的5年生存率提升至50%以上［2-3，22，28］。Yan［22］等總結(jié)了29 個中心405 例接受CRS+HIPEC治療MPM 患者在2009年一項大樣本量的回顧性研究，結(jié)果顯示整體中位生存期為53個月，3年和5年生存率分別為60%和47%。2013年美國3 個診療中心研究顯示，在CRS+HIPEC治療后，211例患者的5年和10年生存率分別為41%和26%［29］。Helm等［30］基于20篇文獻(xiàn)共計1 047例患者的Meta分析結(jié)果顯示，手術(shù)達(dá)到CC-0/1以及接受鉑類為主的腹腔灌注化療，是改善MPM 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素。Sugarbaker等［2］報道的單中心129例接受CRS+HIPEC治療的MPM患者5年生存率亦在50%以上，且研究提出術(shù)后長期的腹腔化療可進(jìn)一步延長遠(yuǎn)期生存，研究中29 例長期接受腹腔化療的患者中位生存可達(dá)14.8年。而近期報道的單中心29 例接受CRS+HIPEC 治療的MPM 患者中8年生存率也高達(dá)62%，值得注意的是研究中41%（12/29）的患者PCI在20分以上［31］。

雖然國際多個中心報道了CRS聯(lián)合HIPEC綜合治療模式下MPM的預(yù)后情況，但各中心樣本量均不大，且國內(nèi)尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道，目前國內(nèi)對MPM相關(guān)研究仍局限于傳統(tǒng)減瘤手術(shù)或靜脈化療［1］。本研究結(jié)果顯示MPM患者在接受CRS聯(lián)合HIPEC治療后整體1、2、3年生存率分別為73.9%、58.2%和43.6%，其中達(dá)到CC-0/1的患者3年生存率為75%，與國外既往研究一致，總體生存率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療結(jié)局［22，29］。

本研究中單因素分析結(jié)果顯示，年齡＞60歲、CC-2/3、PCI≥20分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示上述因素是預(yù)后不良的影響因素，與國外報道相似［29］。研究指出，高齡、不完全腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、高PCI 是預(yù)后不良的影響因素［32-33］。Liu 等［33］的研究同時指出多因素分析中顯示CC-2/3是影響預(yù)后的獨立因素。高齡作為影響預(yù)后的不良因素，可能與手術(shù)后恢復(fù)差有關(guān)。本研究中多因素分析未能得出有統(tǒng)計意義的結(jié)果，考慮可能與樣本量少有關(guān)。CRS+HIPEC綜合治療模式實施難度高，往往需要經(jīng)歷漫長的學(xué)習(xí)曲線過程，Kusamura 等［34］指出大約需要接受100例次手術(shù)，才能達(dá)到熟練水平。Raza等［35］綜合分析30 篇文獻(xiàn)指出MPM 接受CRS+HIPEC 治療3 級及以上并發(fā)癥發(fā)生率為14%～71%，圍手術(shù)期死亡率0～11%。本研究中3 級以上并發(fā)癥發(fā)生率為15%，圍手術(shù)期死亡率5%，亦與國外報道相似［36］。

MPM患者能否在新輔助化療中獲益目前存在爭議，相關(guān)研究極少。Kepenekian 等［36］研究顯示，新輔助化療會降低生存率。而Deraco 等［37］研究結(jié)果顯示術(shù)前輔助化療并不能提高M(jìn)PM根治率及降低并發(fā)癥發(fā)生水平，且接受術(shù)前化療的患者未體現(xiàn)出生存優(yōu)勢。本研究中9 例曾接受靜脈化療的患者中位生存期僅為7個月，而未接受靜脈化療的患者尚未達(dá)到中位生存。本研究未接受靜脈化療的患者3年生存率為60%，雖因樣本量較小生存分析結(jié)果顯示未體現(xiàn)出顯著生存差異（P=0.283），可證實靜脈化療治療并不能提高術(shù)后生存期。

本研究不足之處為回顧性研究，樣本量少，事件發(fā)生率低，隨訪時間短，可能是導(dǎo)致部分因素未得到有意義的結(jié)論的主要原因。其次患者術(shù)后接受治療數(shù)據(jù)缺失，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，MPM是一種臨床較少見惡性腫瘤，目前整體對MPM認(rèn)知尚不足。雖然回顧性研究結(jié)果顯示CRS+HIPEC在MPM患者中可延長生存時間，并已成為治療MPM 的首選方案，但其遠(yuǎn)期療效仍需要更大樣本量或高質(zhì)量的臨床研究證實，以期得到更可靠的結(jié)論及治療篩選策略。