程麗慧，陳興強(qiáng)，林麗娟，陳 潔，龍作鵬

海南省三亞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，海南三亞 572000

慢性腎衰竭(CRF)是機(jī)體腎臟疾病發(fā)展至晚期所引起的腎臟功能衰竭，盡管患者的病情進(jìn)展較為緩慢，但是腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化等已發(fā)生不可逆的改變，導(dǎo)致患者的毒素?zé)o法通過腎臟排出體外，致使全身各個(gè)系統(tǒng)損傷，且患者的預(yù)后較差[1-2]。腎移植是目前治療CRF最為徹底且有效的方案，但是臨床上腎源極度匱乏，且治療費(fèi)用較高，因此在臨床上普及度較低，大多患者采用血液透析以進(jìn)行維持性治療[3]。目前，臨床上血液透析常采用高通量血液透析(HFHD)和血液透析濾過(HDF)，HFHD借助高通量吸附、濾過和彌散作用將血液中的大分子毒素有效清除，更受醫(yī)生和患者的青睞[4]。但是，不斷延長的HFHD治療時(shí)間無法逆轉(zhuǎn)患者腎功能的損傷，因此需要采用藥物進(jìn)行協(xié)同治療。前列地爾屬于前列腺類藥物，臨床上主要用于治療心血管疾病，具有擴(kuò)張血管、抗脂質(zhì)過氧化及降低血液黏度的作用，且經(jīng)臨床證實(shí)對于治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后對比劑引起的急性腎損傷具有較好效果[5]。因此，本文探討血液透析聯(lián)合前列地爾對CRF患者療效、腎血流動力學(xué)及腎纖維化程度的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年2月至2020年2月于本院進(jìn)行治療的CRF患者92例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組46例。試驗(yàn)組給予血液透析聯(lián)合前列地爾進(jìn)行治療，對照組給予血液透析進(jìn)行治療。其中對照組男28例，女18例；年齡18～79歲，平均(53.09±2.19)歲；原發(fā)慢性腎小球腎炎19例，糖尿病腎病15例，高血壓良性小動脈腎損傷10例，其他2例；病程8個(gè)月至8年，平均(3.91±1.08)年。試驗(yàn)組男30例，女16例；年齡18～80歲，平均(53.74±2.31)歲；原發(fā)慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病14例，高血壓良性小動脈腎損傷11例，其他1例；病程8個(gè)月至7年，平均(3.85±1.11)年。2組年齡、性別、病因及病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，且該研究方案通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合CRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡18～80歲；(3)符合HFHD治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腎衰竭和尿毒癥晚期，或者已采取腎移植者；(2)合并心、肝功能不全，消化和造血功能異常及惡性腫瘤者；(3)對前列地爾或者治療期間所用藥物過敏者。

1.2方法 基礎(chǔ)治療：所有患者均采用糾正水電解質(zhì)紊亂、利尿、抗感染、抗病毒、心功能保護(hù)及血糖和血脂調(diào)節(jié)等措施。同時(shí)囑咐患者嚴(yán)格控制礦物質(zhì)、富磷食物及脂類等食物的攝取，并且適量食用優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。對照組：患者給予HFHD進(jìn)行治療，運(yùn)用1.3 m2面積的FX60聚砜膜透析器進(jìn)行治療，超濾系數(shù)為40 mL/(h·mm Hg)，血液流速為250～300 mL/min，透析液流速為500 mL/min，持續(xù)時(shí)間每次4～5 h，2次/周。試驗(yàn)組：患者在對照組的治療基礎(chǔ)之上聯(lián)合前列地爾注射液(購自北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10990032)進(jìn)行治療，劑量每次10 μg，溶于100 mL生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注，1次/天。連續(xù)治療2周，觀察2組臨床療效。

1.3觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療2周后，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者外周靜脈血，2 000 r/min離心20 min，吸取上層血清凍存于-80 ℃冰箱。運(yùn)用全自動生化分析儀和相關(guān)試劑，嚴(yán)格按照說明書的操作流程檢測血清中清蛋白(ALB)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、血紅蛋白(Hb)水平；參考值：ALB為35～50 g/L；TRF為2.20～4.00 g/L；Hb男性為130～175 g/L，Hb女性為115～150 g/L。檢測治療前及治療2周后患者血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)及肌酐清除率(Ccr)水平；參考值：BUN為2.9～7.5 mmol/L(8～21 mg/dL)；Scr男為54～106 μmoL/L，Scr女為44～97 μmol/L。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)檢測患者血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)和白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平，試劑盒購自美國RD公司，嚴(yán)格按照說明書的操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)。檢測治療前及治療2周后血液中CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平。評價(jià)臨床療效，顯效：CRF患者的臨床癥狀減輕，Ccr增加≥30%，或者Scr和BUN水平下降≥30%；有效：CRF患者的臨床癥狀減輕，Ccr水平增加20%～<30%，或Scr≥205 μmol/L且BUN水平降低<30%；無效：患者的臨床癥狀無變化或者有加重趨勢。治療有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組不良反應(yīng)發(fā)生率及臨床療效比較 試驗(yàn)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%，對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為19.57%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.353，P=0.246)。試驗(yàn)組患者的治療有效率為95.65%，對照組的治療有效率為65.22%，2組治療有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.540，P<0.05)。見表1。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生率及臨床療效比較(n)

2.22組治療前后血清學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)比較 治療前，2組ALB、TRF和Hb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組ALB、TRF和Hb水平均升高(P<0.05)，且試驗(yàn)組水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)比較

2.32組治療前后腎功能比較 治療前，2組BUN、Scr和Ccr水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組BUN和Scr水平均降低(P<0.05)，Ccr水平升高，且試驗(yàn)組改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腎功能比較

2.42組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，2組IL-18、TNF-α和IL-13水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組IL-18、TNF-α和IL-13水平均降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.52組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，2組CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平均升高(P<0.05)，且試驗(yàn)組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

組別nCD4+/CD8+治療前治療后tPNK細(xì)胞(%)治療前治療后tP試驗(yàn)組461.04±0.311.76±0.2711.879 <0.001 11.39±4.8420.78±3.0411.143 <0.001對照組461.06±0.321.55±0.327.344 <0.001 11.18±4.8516.89±3.756.317 <0.001 t0.3043.4020.2085.465P0.7610.0010.836<0.001

3 討 論

慢性腎疾病的發(fā)病率逐年升高，給患者的生活質(zhì)量及心理健康帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[7]。臨床上，將慢性腎疾病分為5期，在慢性腎疾病3期以后大多患者會出現(xiàn)水腫、骨痛、貧血及微炎癥等癥狀。CRF患者往往伴隨蛋白質(zhì)及氨基酸代謝功能紊亂，內(nèi)源性蛋白質(zhì)的合成能力降低或丟失，而分解代謝能力增加，致使代謝毒素滯留，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體食欲調(diào)節(jié)機(jī)制失衡[8-9]。隨著腎功能的減退，腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析及腎移植變得不可替代，且在治療過程中患者的感染概率增加，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，在微炎癥的狀態(tài)下患者的腎臟負(fù)擔(dān)加重[10]。因此，改善患者的蛋白狀態(tài)及免疫功能至關(guān)重要。

透析使患者營養(yǎng)素丟失且容易引起不良反應(yīng)，致使患者攝取食物較少且營養(yǎng)狀態(tài)差[11]。Hb作為一種結(jié)合蛋白質(zhì)，是紅細(xì)胞的主要組成部分，能與氧結(jié)合，運(yùn)輸氧和二氧化碳。Hb水平能很好地反映貧血程度；TRF能夠運(yùn)載消化管吸收的鐵和紅細(xì)胞釋放的鐵；ALB是血漿中水平最高的蛋白質(zhì)。ALB、TRF、Hb作為機(jī)體血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體營養(yǎng)不良時(shí)，其水平均降低。有研究指出，透析患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率為53.6%，多是由于腎衰竭引發(fā)微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而破壞胰島素的信號傳遞，在機(jī)體肌肉組織中表現(xiàn)為蛋白質(zhì)的合成減少和肌肉萎縮[12]。本研究顯示，試驗(yàn)組患者的治療有效率為95.65%，高于對照組的治療有效率(65.22%)。且經(jīng)過治療后2組ALB、TRF和Hb水平均升高(P<0.05)，且試驗(yàn)組高于對照組(P<0.05)。結(jié)果提示，血液透析聯(lián)合前列地爾能夠提高患者的治療有效率，改善機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)。這是由于前列地爾能夠增強(qiáng)HFHD清除血液中毒素的力度，延緩患者腎衰竭，進(jìn)而提高患者的食欲，保障機(jī)體的代謝平衡，有利于維持血液透析治療患者的生存質(zhì)量[13]。

另外，有研究表明腎小球?yàn)V過作用的效率低下可導(dǎo)致氧化蛋白產(chǎn)物增加及糖基化終末產(chǎn)物分泌量增大，最終導(dǎo)致機(jī)體腎臟毒素清除率大大降低，這是引起CRF發(fā)生和發(fā)展的根本原因[14]。盡管HFHD的替代療法能夠有效清除代謝毒素，但是在治療間歇期，在毒素和血細(xì)胞的共同作用下，機(jī)體的血液流變學(xué)變化可導(dǎo)致患者的腎功能進(jìn)一步惡化[15]。通過對患者的腎功能分析發(fā)現(xiàn)，治療后，2組BUN和Scr水平均降低(P<0.05)，Ccr水平升高，且試驗(yàn)組改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)果顯示，前列地爾能夠明顯改善血液透析患者的腎功能，其通過抑制機(jī)體血小板的聚集，降低腎小球毛細(xì)血管和血細(xì)胞的沉積，進(jìn)而明顯改善患者腎臟局部微循環(huán)及毒素清除率。另外，其還可以通過抑制血栓素A2的合成，降低血液黏度，形成良性循環(huán)，有效延緩腎衰竭[16]。

BAGAVANT等[17]研究認(rèn)為，免疫紊亂始終伴隨CRF的發(fā)展始終，因此調(diào)節(jié)免疫功能能夠有效抑制腎小管的纖維化和腎小球硬化，有效保護(hù)腎功能。TNF-α是由機(jī)體活化的單核細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)炎癥和免疫等生物功能，誘導(dǎo)趨化細(xì)胞浸潤，進(jìn)而直接或間接損傷腎小球[18]。IL-18則主要由巨噬細(xì)胞分泌，其能夠強(qiáng)化免疫細(xì)胞分泌促炎因子，增加NK細(xì)胞的損傷作用[19]。IL-13是機(jī)體代謝時(shí)單核細(xì)胞活性增加的產(chǎn)物，其水平與腎損傷程度呈正相關(guān)[20]。本研究顯示，治療后，2組IL-18、TNF-α和IL-13水平均降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組低于對照組(P<0.05)。結(jié)果提示，前列地爾具有免疫抑制作用，通過減少免疫復(fù)合物和抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而降低其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，抑制多形核白細(xì)胞的趨化、聚集和黏附，有效降低炎癥因子和活性氧簇的合成及釋放活性，有效降低炎性反應(yīng)對腎臟的損傷，是對血液透析清除炎癥因子能力不足的有效補(bǔ)充。另外，有研究表明，CRF患者的T淋巴細(xì)胞存在明顯失衡，其CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞低于健康人群，且CD8+T淋巴細(xì)胞高于健康人群[21]。NK細(xì)胞是機(jī)體異質(zhì)性多功能免疫細(xì)胞，具有自然防御功能，且能調(diào)節(jié)機(jī)體B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞水平。因此，T淋巴細(xì)胞亞群的平衡對于改善患者的腎衰竭具有積極作用。本研究顯示，治療后，2組CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平均升高(P<0.05)，且試驗(yàn)組高于對照組(P<0.05)。結(jié)果顯示，前列地爾能夠改善機(jī)體的免疫失衡狀態(tài)。CRF患者在外界刺激下，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，活化大量T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞釋放炎癥因子，進(jìn)而加重CRF。而前列地爾則能改善機(jī)體的免疫失衡狀態(tài)，進(jìn)而延緩CRF的進(jìn)展[22]。另外，所有患者在研究期間未出現(xiàn)明顯的副作用，無感染狀況出現(xiàn)，值得臨床推廣。

綜上所述，血液透析聯(lián)合前列地爾能夠有效治療CRF，改善患者腎功能和營養(yǎng)狀態(tài)，改變機(jī)體免疫失衡狀態(tài)，延緩疾病進(jìn)展。