楊子玉，萬遷遷，張志文，郭晨旭，時良慧，萬旭英

中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 上海 201805

肝 內(nèi) 膽 管 癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是膽管癌的一種，其在原發(fā)性肝癌中的發(fā)病率僅次于肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），約占10－15%[1-2]，且在全世界范圍內(nèi)呈上升趨勢[3]。根治性切除是原發(fā)性膽管癌徹底治愈的唯一方法[4]，但只有20%～30%的患者有此機會[5]。由于缺乏有效的早期篩查，大部分患者發(fā)病時已處于中晚期，失去了手術(shù)切除的機會。對于晚期的肝內(nèi)膽管癌患者怎樣能夠控制病情，延長生存期，減少痛苦是目前亟待解決的問題。我科在臨床中應(yīng)用瀉肝散結(jié)方治療晚期肝內(nèi)膽管癌，取得了一定療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 經(jīng)影像學(xué)及病理組織學(xué)確診肝內(nèi)膽管細胞癌。

1.2 納入標準 ①經(jīng)病理學(xué)確診為膽管細胞癌。②不愿或不能耐受化療、介入及手術(shù)等治療的晚期患者。③Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS）評分≥60分。④年齡18～72歲；⑤預(yù)計生存期＞3個月；⑥患者依從性好，愿意接受本方案治療。

1.3 排除標準 ①伴有明顯的心臟、肺、腦、腎功能障礙，有可能影響治療效果者；②伴有其它惡性腫瘤的患者；③妊娠期及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)或已知對本方案有不良反應(yīng)或禁忌癥者；④伴有可能影響本方案治療的其它疾病者。

2 一般資料

該研究共納入2018年1月—2019年3月在我院住院及門診就診的中晚期肝內(nèi)膽管癌患者60例，隨機分為治療組和對照組各30例。隨訪時間為1年，期間發(fā)生死亡者結(jié)束隨訪。治療組男21例，女9例，年齡分布為42～72歲，中位年齡58歲，Ⅲa期7例，Ⅲb期16例，IV期7例，Child-pugh分級：A級16例，B級14例，合并阻塞性黃疸12例；合并病毒性肝炎18例。對照組男19例，女11例，年齡分布為45～73歲，中位年齡57歲。Ⅲa期6例，Ⅲb期15例，IV期9例，Child-pugh分級：A級17例，B級13例，合并阻塞性黃疸9例；合并病毒性肝炎21例。兩組患者在性別、年齡、分期以及Child-pugh分級等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

3 治療方法

表1 基本信息

3.1 對照組 采用最佳對癥支持治療，包括護肝、營養(yǎng)等；合并病毒性肝炎者繼續(xù)抗病毒治療；合并阻塞性黃疸予以行PTCD術(shù)或ERCP術(shù)減黃治療。

3.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上同時加用瀉肝散結(jié)方，藥物組成：貓人參30g，石見穿30g，預(yù)知子10g，矮地茶 15g，白花蛇舌草 15g，半枝蓮 15g，柴胡 6g，黃芩10g，茯苓 10g，麩炒白術(shù) 10g，茵陳 30g，垂盆草 30g，山慈菇10g，炒雞內(nèi)金10g，郁金10g，甘草6g。水煎服，分2次溫服，1劑/d，治療至少2個月。

4 觀察指標

4.1 癥狀改善判定標準 主要觀察肝癌常見癥狀，如腹脹、食欲不振等消化道癥狀，乏力、萎靡等精神狀態(tài)等。按癥狀的無、輕、中、重分級標準分別計0、1、2、3分。顯效：治療后積分比治療前降低2/3；有效：治療后積分比治療前降低1/3但＜2/3；無效：治療后積分比治療前降低＜1/3或增加者。以顯效和有效計算有效率。

4.2 生存質(zhì)量評定標準 根據(jù)KPS行為狀態(tài)評定標準判定。即治療后比治療前積分增加≥10分者為提高；減少≥10者為降低；增加或減少＜10分者為穩(wěn)定。

4.3 遠期臨床療效評價 3個月、半年、1年的總生存率。所有信息的統(tǒng)計截止時間為2020年2月。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（）描述，符合正態(tài)分布采用t檢驗，非正態(tài)分布采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床癥狀的比較

治療后兩組患者的常見臨床癥狀均有所改善，其中，治療組的精神狀態(tài)改善情況明顯優(yōu)于對照組，P=0.005；乏力癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組P=0.008；兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（△P＜0.01）。腹脹改善情況優(yōu)于對照組，P=0.032；食欲不振改善情況也優(yōu)于對照組P=0.03；兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（*P＜0.05）。見表2。

表2 治療后兩組臨床癥狀改善情況

2 生活質(zhì)量的比較

治療組生存質(zhì)量提高穩(wěn)定率明顯高于對照組，P=0.009。兩組間的差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（△P＜0.01），見表 3。

表3 治療后兩組生活質(zhì)量改善情況

3 遠期療效評估

治療組治療結(jié)束后3個月、半年、1年的生存率分別為93.3%、63.3%、20%；對照組3個月、半年及1年的生存率分別為90%、36.7%、0%。組間總生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義P＜0.05。見圖1。

圖1 總體生存率

討 論

肝內(nèi)膽管癌屬于中醫(yī)學(xué)的“癥瘕”“脅痛”“黃疸”“臌脹”等范疇。病因主要有外感濕熱疫毒、情志不暢、飲食內(nèi)傷、脾胃虛弱等，這些病因?qū)е赂纹p傷，或熱毒壅盛，熏蒸肝膽，膽汁外溢而成黃疸，或氣滯血瘀以致積聚，或為氣血水停聚腹內(nèi)以致鼓脹，久病及腎以致全身衰竭之虛勞[6]。中醫(yī)藥在抗癌治療中存在一定的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌具有協(xié)同作用，可提高患者生存質(zhì)量，延長生存期[7]。

我們根據(jù)肝內(nèi)膽管癌的病因病機特點，采取清熱瀉肝解毒，軟堅散結(jié)兼以健脾為法。自擬瀉肝散結(jié)方，方中白花蛇舌草、半枝蓮、矮地茶、茵陳、黃芩、垂盆草清瀉肝膽熱毒，貓人參、石見穿、山慈菇軟堅散結(jié)，佐以柴胡、郁金、雞內(nèi)金、茯苓、白術(shù)、甘草疏肝健脾?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實半枝蓮的主要化學(xué)成分有黃酮類、二萜類、多糖類等，具有抗病毒、抗癌、護肝、抗氧化、解熱等多種作用[8]。其主要抗腫瘤機制為抑制腫瘤細胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成與轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫、逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥等[9]。白花蛇舌草主要化學(xué)成分有萜類、黃酮類等，藥理研究結(jié)果顯示白花蛇舌草最主要的藥理活性是抗氧化、抗癌、抗化學(xué)誘變等作用[10]。白花蛇舌草抗腫瘤的主要作用機制是通過增強免疫功能、干擾腫瘤細胞能量代謝、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和對線粒體通路的影響來實現(xiàn)[11]。柴胡的有效成分柴胡皂苷對膽堿酯酶有很好的抑制作用，能有效保護肝細胞，對多種類型的肝損傷有修復(fù)作用，柴胡中的柴胡多糖可提高免疫力，最重要的是柴胡皂苷可通過抵抗腫瘤分子的黏附性而起到抗腫瘤的作用[12]。預(yù)知子種子醇提物能抑制腫瘤細胞的增殖及黏附作用[13]。茯苓中的茯苓多糖可激活機體局部的補體，通過影響淋巴細胞、巨噬細胞及其他細胞因子達到協(xié)同殺傷腫瘤細胞的作用[14]。貓人參、山慈菇、石見穿的有效成分均具有強大的抗腫瘤作用[15-17]。

本研究顯示，治療組的臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組，治療組生活質(zhì)量提高穩(wěn)定率明顯高于對照組。治療組半年及1年生存率均明顯高于對照組。所以，瀉肝散結(jié)方能改善晚期肝內(nèi)膽管癌患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量，提高其總生存率。