李麗圓，楊青，丁小娟，周晉華

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物被廣泛應(yīng)用于胃癌及結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助化療中[1]，外周神經(jīng)毒性是與奧沙利鉑關(guān)聯(lián)最為密切的非血液毒性。奧沙利鉑導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OPIN）包括：急性、可逆性、以外周為主的感覺神經(jīng)病變，常發(fā)生在給藥數(shù)小時或1～2天內(nèi)，表現(xiàn)為手、腳、口周或咽喉一過性感覺異常；持續(xù)性、以外周為主的感覺神經(jīng)病變，常見感覺異常、遲鈍或減退，部分可因本體感覺缺失影響某些日常生活，如書寫、解紐扣、步行困難等。低溫，如進(jìn)食生冷食物、接觸冰冷物品等可加重肌肉痙攣、喉嚨感覺異常等急性神經(jīng)癥狀。由于奧沙利鉑具有很好的療效，且抗癌譜廣，被廣泛用于多種腫瘤的化療中，尤其是在消化道腫瘤中應(yīng)用更為普遍，但是奧沙利鉑引起的外周神經(jīng)毒性可對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，部分患者甚至?xí)虼酥袛嘀委?。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治奧沙利鉑末梢神經(jīng)毒性的主要方法包括：鎮(zhèn)靜止痛、調(diào)節(jié)離子通道、保護(hù)神經(jīng)等，復(fù)合維生素B、谷胱甘肽、氨磷汀、鈣鎂合劑、文拉法辛等藥物均有報道被用于OPIN的防治，但均缺乏較高級別的臨床證據(jù)，故對于OPIN目前尚無特異、有效的干預(yù)方式[2-4]。中醫(yī)對于OPIN的防治具有較好的療效，多以活血通絡(luò)、溫經(jīng)散寒等為治療原則，通過口服、熏洗、針灸等方式，其中中藥熏洗等中醫(yī)外治方法更容易被化療期間的患者所接受。

低頻脈沖電治療是一種操作簡單、快捷、安全、無創(chuàng)的外治法，應(yīng)用頻率在1000Hz以下的脈沖電流治療疾病的方法，其特點是低壓、低頻、無明顯電解作用，對感覺和運動神經(jīng)均具有較強(qiáng)的刺激作用，促進(jìn)神經(jīng)組織再生，同時具有改善局部血液循環(huán)的作用[5-6]。

自擬通絡(luò)活血湯熏洗是經(jīng)我科反復(fù)臨床實踐經(jīng)驗總結(jié)出的經(jīng)驗方，具有活血通絡(luò)止痛功效的方劑，對于奧沙利鉑末梢神經(jīng)毒性的防治具有很好的療效。

本研究收集我科收治的接受奧沙利鉑聯(lián)合化療的惡性腫瘤患者82例，就自擬通絡(luò)活血湯熏洗配合低頻脈沖電治療防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效進(jìn)行觀察。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)術(shù)后病理證實為胃或大腸惡性腫瘤；②胃癌術(shù)后病理分期為ⅡA-ⅢC期的患者；③大腸癌術(shù)后病理分期為Ⅲ期的患者，和微衛(wèi)星檢測穩(wěn)定的Ⅱ期患者；④預(yù)計生存期大于6個月；⑤術(shù)后接受至少6個周期的輔助化療；⑥輔助化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（5-FU或卡培他濱、替吉奧），其中奧沙利鉑劑量為130mg/m2；⑦患者知曉本方案，自愿參加并能配合完成本研究者。

1.2 中醫(yī)癥候標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，參照中藥新藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究指導(dǎo)原則，結(jié)合臨床辨證屬痰瘀阻絡(luò)證，證見肢體麻木刺痛，常有定處，或肌膚紫暗、腫脹，肢體困倦，昏蒙不清，腹脹不適，大便粘滯，舌質(zhì)紫暗，舌體胖大，有齒痕，苔白厚膩，脈沉滑或沉澀。主證：麻木、刺痛、感覺異常；次證：肢體困倦，頭重如裹，混蒙不清，體多肥胖，胸悶納呆，大便粘滯；舌脈：舌質(zhì)紫暗，舌體胖大有齒痕，苔白厚膩，脈沉滑或沉澀；主證必備，加次證2項，參考舌脈，即可診斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①本研究相關(guān)藥物或低頻脈沖治療不能耐受者；②對奧沙利鉑過敏者；③接受基于奧沙利鉑化療的非胃腸道腫瘤患者；④精神疾病者，意識障礙者；⑤合并肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；⑥合并其他疾病所致的末梢神經(jīng)病變。

2 一般資料

選取2017年1月-2020年1月就診安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤二科接受基于奧沙利鉑的化療作為輔助化療的患者共82例，其中胃癌根治術(shù)后患者36例，術(shù)后病理分期為ⅡA-ⅢC期；大腸癌根治術(shù)后患者46例，主要為術(shù)后病理分期為Ⅲ期的患者，和微衛(wèi)星檢測穩(wěn)定的Ⅱ期患者。隨機(jī)分為對照組和觀察組，各41例。對照組男22例，女19例，年齡43～76歲，平均（56.43±3.29）歲，胃癌根治術(shù)后患者19例，腸癌根治術(shù)后患者22例；觀察組男25例，女16例，年齡45～72歲，平均（55.23±3.76）歲，胃癌根治術(shù)后患者17例，腸癌根治術(shù)后患者24例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，且2組基線資料均衡可比，無顯著差異（P＞0.05）。

3 治療方法

3.1 對照組 胃癌或結(jié)直腸癌術(shù)后3-4周，開始給予術(shù)后基于奧沙利鉑方案（齊魯制藥（海南）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093167，0.1g/支）的輔助化療，21天為1個化療周期，總共6個周期，在每個化療周期的第1天予奧沙利鉑靜脈輸注，其中奧沙利鉑劑量為130mg/m2；第1程化療開始的第1天開始予復(fù)合維生素B 50mg 口服 3次/d，連續(xù)口服直至第6程化療結(jié)束。

3.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上給予以下治療：①給予低頻脈沖治療儀治療（桂林市威諾敦醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的定向藥透儀，生產(chǎn)許可證：桂食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20090019號） ：將一次性理療用電極片（桂林市威諾敦醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品備案號：桂桂械備20180094號）貼于兩側(cè)足三里穴位處，根據(jù)患者的耐受程度調(diào)節(jié)電流強(qiáng)度（選擇患者能耐受的最強(qiáng)電流強(qiáng)度），25分鐘/次，1次/天，每周期化療第1～5天；②給予中藥通絡(luò)活血方熏洗治療，具體方藥為：紅花 15g，桑枝 20g，艾葉 15g，赤芍 15g，白芍 15g，川芎15g，黃芪 50g，地龍 10g，蠶沙 30g；上述藥物水煎后，加熱至45℃，熏洗雙手至肘關(guān)節(jié)、雙足至膝關(guān)節(jié)，1劑/次，30min/次，1次 /d，每個化療周期為 21天，在每周期化療第1天至第5天使用，總共6個療程。

4 觀察指標(biāo)

4.1 臨床指標(biāo) ①外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率：包括急性、可逆性外周神經(jīng)毒性發(fā)生率，持續(xù)性外周神經(jīng)毒性發(fā)生率，咽喉部急性功能失調(diào)發(fā)生率（表現(xiàn)為吞咽和呼吸困難），總外周神經(jīng)毒性發(fā)生率。②首次外周神經(jīng)毒性出現(xiàn)時間：分別統(tǒng)計實驗組和對照組分別在接受輔助化療后第1、2、3、4個月及以后首次發(fā)生外周神經(jīng)毒性的例數(shù)。③神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度分級：采用奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)：0級 無；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退； 2級 感覺異?；蚋杏X遲鈍，21天內(nèi)可完全消退；3級 感覺異常或遲鈍，21天內(nèi)不能完全消退；4級 感覺異?；蜻t鈍，伴有功能障礙[8]。

4.2 實驗室指標(biāo) 以肌電圖作為診斷外周神經(jīng)病變的金標(biāo)準(zhǔn)，通過神經(jīng)傳導(dǎo)檢測特異性的反應(yīng)外周神經(jīng)的損傷情況[4]。對照組和觀察組的患者在輔助化療開始前及6程輔助化療結(jié)束后，檢測正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)及脛神經(jīng)的感覺神經(jīng)（SCV）傳導(dǎo)速度和運動神經(jīng)（MCV）傳導(dǎo)速度。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計軟件SPSS25.0進(jìn)行處理，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，采用t檢驗；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患者外周神經(jīng)毒性發(fā)生率的比較

2組外周神經(jīng)毒性發(fā)生情況，經(jīng)Fisher 確切概率法檢驗，P＜0.05（P=0.043），對照組、觀察組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率分別是65.85%、36.58%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 外周神經(jīng)毒性發(fā)生情況

2 2組患者發(fā)生外周神經(jīng)毒性的毒性分級的比較

2組外周神經(jīng)毒性分級情況經(jīng)Wilcoxon檢驗，Z=-2.502，P＜0.05（P=0.012），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 外周神經(jīng)毒性的毒性分級情況

3 2患者首次發(fā)生外周毒性時間的比較

觀察組外周神經(jīng)毒性在化療后早期（1-2月）的發(fā)生率為39.02%，對照組為14.63%。2組首次發(fā)生外周毒性時間比較，經(jīng)Fisher 確切概率法檢驗，P＜0.05（P=0.039），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 2組患者化療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

2組治療前正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度組間比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2組化療后感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均存在不同程度的減慢，對照組化療前、化療后正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度組內(nèi)比較，P＜0.05，觀察組化療前、化療后正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度組內(nèi)比較，P＜0.05，2組化療后正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度組間比較，P＜0.05，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且觀察組各神經(jīng)傳導(dǎo)速度的均值均高于對照組。

討 論

研究認(rèn)為，OPIN的急性神經(jīng)病變的機(jī)制為奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸離子與體內(nèi)的鈣離子、鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，使鈉離子通道發(fā)生改變，導(dǎo)致不應(yīng)期延長，感覺-運動神經(jīng)元傳導(dǎo)亢進(jìn)，周圍神經(jīng)出現(xiàn)暫時性興奮性、敏感性升高[9]。OPIN的慢性神經(jīng)病變機(jī)制為鉑蓄積于背根神經(jīng)節(jié)，達(dá)到一定劑量后，在水合作用下與神經(jīng)元DNA形成復(fù)合物，使神經(jīng)元凋亡，出現(xiàn)持續(xù)性四肢感覺異常，甚至功能障礙[10]。目前臨床上對于奧沙利鉑所致末梢神經(jīng)毒性的防治仍處于不斷探索中，尚無療效確切的防治手段。

表3 首次發(fā)生外周毒性時間的比較

表4 神經(jīng)傳導(dǎo)速度對比（）

表4 神經(jīng)傳導(dǎo)速度對比（）

注：2組治療前組間比較，P*＞0.05；對照組組內(nèi)比較，P△＜0.05；觀察組組內(nèi)比較，P▲＜0.05；2組化療后組間比較，P●＜0.05。

組別 檢測時間 正中神經(jīng) 腓腸神經(jīng) 脛神經(jīng)MCV/m·s-1 SCV/m·s-1 MCV/m·s-1 SCV/m·s-1 MCV/m·s-1 SCV/m·s-1對照組 化療開始 50.2±3.2*△ 43.3±2.6*△ 50.3±2.7*△ 44.6±2.5*△ 49.6±2.8*△ 43.4±3.0*△化療結(jié)束 43.5±3.9● 36.5±3.2● 39.2±2.2● 38.3±3.1● 40.2±3.2● 37.5±3.0●觀察組 化療開始 51.0±3.1▲ 43.9±2.9▲ 49.8±3.0▲ 44.8±2.7▲ 50.5±2.6▲ 44.7±2.9▲化療結(jié)束 47.9±2.8 40.7±3.3 44.7±2.8△ 42.6±3.0 46.6±3.1△ 41.0±2.0

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為末梢神經(jīng)毒性屬于“痹證”“血痹”等范疇[11-14]，《醫(yī)學(xué)原理》中有論述：有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致筋隧澀而作麻木者。奧沙利鉑所致的末梢神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為四肢末端感覺異常，如麻木、疼痛等，遇冷加重，得熱則緩。其病位在皮肉、筋脈，病機(jī)屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜。正氣虧虛，故癌瘤之毒內(nèi)生，復(fù)因手術(shù)、化療等因素致正氣進(jìn)一步虧虛，氣虛無力推動血行，故見瘀血內(nèi)生；脾胃功能失調(diào)，無以運化水濕，故見痰濁內(nèi)生；痰濁、瘀血相互搏結(jié)，痹阻于經(jīng)絡(luò)，營衛(wèi)失和，皮肉、經(jīng)脈失養(yǎng)，形成“氣不至則麻”、“血不至則木”的病理狀態(tài)。陰寒凝滯等可進(jìn)一步可促進(jìn)瘀血、痰濁的形成，故表現(xiàn)奧沙利鉑導(dǎo)致的末梢神經(jīng)毒性表現(xiàn)為遇冷加重。

除內(nèi)服中藥以外，中藥熏洗作為外治法之一亦被廣泛用于中醫(yī)疾病防治中，“上之下之，摩之浴之，薄之劫之，開支發(fā)之，適事為故”[15]。由于化療藥物普遍存在消化道副反應(yīng)，化療期間多數(shù)患者存在惡心嘔吐、納食減少等癥狀，對中藥湯劑的接受度相對較低，而中藥湯劑熏洗作為一種外治法更容易被化療期間的患者所接受，熏洗可直接將藥液對患處進(jìn)行浸泡、加熱，刺激肢體末端的血管和神經(jīng)，改善肢體末端循環(huán)，促進(jìn)局部被痰濁瘀血阻滯的經(jīng)脈氣血重新循環(huán)，以到達(dá)理氣和血、祛痰通絡(luò)、活血止痛之效[16-19]。外治之理即為內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥”是中藥熏洗防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性的的理論之源。本研究中應(yīng)用的自擬通絡(luò)活血湯，重用黃芪為君藥，意在補(bǔ)氣行血，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明黃芪包含多種有效成分，包括黃芪多糖、生物堿等，可有效改善微循環(huán)及周圍神經(jīng)病變的癥狀[20-21]。臣以川芎、紅花、赤芍，共奏活血通脈之功，其中川芎具有血中氣藥之稱，可活血行氣、祛風(fēng)止痛；紅花能活血通經(jīng)，祛瘀止痛，專主瘀滯內(nèi)積、經(jīng)絡(luò)不利諸證；赤芍活血散瘀止痛，《本草經(jīng)疏》云：赤芍藥，主破散、主通利，專入肝家血分。桑枝善通行，祛風(fēng)濕，通關(guān)節(jié)，利經(jīng)絡(luò)，同行周身，橫走四肢；地龍性善走串、長于通行經(jīng)絡(luò)；蠶沙善祛風(fēng)除濕、和胃化濁。佐以艾葉、白芍，艾葉能暖氣氣血而溫經(jīng)脈，逐寒邪而止冷痛，《藥性切用》云“入三陰而袪寒理血”，艾葉作為辛溫之劑，可制約方中赤芍、地龍等藥的寒涼之性；白芍可養(yǎng)血斂陰，《本草求真》謂其“斂陰益營”，用于方中起調(diào)和氣血營衛(wèi)之功效。諸藥合用，可行氣血、通脈絡(luò)、除痹阻，具有通絡(luò)活血、祛瘀止痛之功，與外周神經(jīng)毒性的中醫(yī)治則相契合，在奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性的防治中臨床療效顯著。

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，主要是將特定的低頻脈沖電流輸入人體起到鎮(zhèn)痛、治療疾病的作用，最早是20世紀(jì)70年代根據(jù)疼痛閘門控制學(xué)說發(fā)展起來的，隨著研究的不斷深入逐漸擴(kuò)大適用范圍，包括提高肺功能、恢復(fù)運動功能、降低痙攣等方面[22]。穴位低頻脈沖是在中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說的指導(dǎo)下，以辨證論治為基礎(chǔ)，將電極片敷貼到特定穴位足三里，通過低頻電流的刺激以疏通經(jīng)絡(luò)、理氣和血；另外刺激局部腧穴，通過經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)，可以調(diào)節(jié)相應(yīng)臟腑的功能，因足三里位于足陽明胃經(jīng)，同時可以達(dá)到調(diào)和脾胃、扶正固本的目的?，F(xiàn)代研究表明[23]，人體較易接受低頻脈沖的電刺激，肌肉在電刺激的作用下可呈節(jié)律性收縮、血液粘稠度降低，促進(jìn)外周血液循環(huán)，改善末端神經(jīng)組織的營養(yǎng)狀況，預(yù)防神經(jīng)損傷，或促進(jìn)已損傷神經(jīng)的修復(fù)。

本研究觀察結(jié)果顯示，觀察組的急性、持續(xù)性外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05）；觀察組的外周毒性出現(xiàn)的時間遲于對照組（P＜0.05），且毒性分級明顯低于對照組；2組患者經(jīng)化療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均可見不同程度的減慢，但觀察組減慢的程度明顯低于對照組（P＜0.05）。故通絡(luò)活血湯熏洗配合低頻脈沖電治療可降低外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率、延遲外周神經(jīng)毒性出現(xiàn)的時間、降低外周神經(jīng)毒性的程度，在防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性方面具有很好的療效，同時具有簡便、安全、經(jīng)濟(jì)、有效的特點。本研究存在的問題主要為，低頻脈沖的電流強(qiáng)度的選擇主要以患者主觀耐受性為主，脈沖的治療幅度和頻率存在不確定性，故仍需在臨床中不斷探索出其適宜的刺激參數(shù)，為患者選擇更合適的治療處方。