梁成照，譚光波，趙園園

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 湖南省中醫(yī)藥研究院呼吸科 湖南長沙 410013

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），俗稱“慢阻肺”，是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病[1]。在我國COPD在40歲以上人群患病率可達(dá)9%～10%[2]。現(xiàn)在對于COPD主要的西醫(yī)治法有限，主要包括抗感染、舒張支氣管，化痰止咳，吸入性的糖皮質(zhì)激素等。而中醫(yī)藥在呼吸系統(tǒng)疾病中療效顯著，COPD病位在肺，病因與痰、瘀、虛有關(guān)，病變臟腑可涉及肺、脾、腎三臟，久病血瘀，氣血互用，氣不攝血，血不行氣，如《丹溪心法》指出肺脹而嗽，或左或右，不得眠，此痰夾疲，血礙氣而病，因此滋養(yǎng)肺氣，活血化瘀，標(biāo)本兼治是治療慢性阻塞性肺疾病的重要法則。本研究就益氣活血法對COPD穩(wěn)定期進(jìn)行meta分析，客觀評價該治法臨床研究試驗質(zhì)量、療效及安全性，為臨床提供更科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：研究對象符合中COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及氣虛血瘀證型，年齡、性別、病程及病變程度等不限。②干預(yù)措施對照組西醫(yī)常規(guī)治法，試驗組采用益氣活血法治療或以上方法聯(lián)合西醫(yī)治療或（和）其他中醫(yī)治療方式。③結(jié)局指標(biāo)：肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC；中醫(yī)證候積分[3]；生活質(zhì)量評分；6分鐘步行實驗（6MWD）；呼吸困難程度（mMRC）；全血黏度；臨床療效；安全性檢測。凡采用上述兩項或多項指標(biāo)的研究均被納入。

2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

動物實驗、綜述、名醫(yī)經(jīng)驗、個案分析者；文獻(xiàn)資料不完整或標(biāo)題重復(fù)、無全文的文獻(xiàn)者；非隨機(jī)對照研究者；COPD合并其他并發(fā)癥的受試者為研究對象的試驗。

3 檢索策略

計 算 機(jī) 檢 索 CNKI、VIP、WanFang、Cochrane Library、EMbase、PubMed等各個數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2020年4月，所有檢索策略經(jīng)過反復(fù)多次預(yù)檢索后確定。用主題詞＋自由詞的方式檢索“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“阻塞性肺病”“COPD”“益氣活血”“氣虛血瘀”“補(bǔ)氣”“化瘀”“隨機(jī)”“RCT”等關(guān)鍵詞。

4 資料提取與質(zhì)量評價

使用EndnoteX8軟件初步篩選標(biāo)題重復(fù)的文獻(xiàn)，由兩名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立選擇試驗，進(jìn)行資料提取，交叉核對，當(dāng)產(chǎn)生分歧則協(xié)商解決或請第三方協(xié)助處理。采用Excel2010軟件提取資料，提取內(nèi)容為第一作者、標(biāo)題、發(fā)表年份、病例數(shù)、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、隨機(jī)分配方法等。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR），計量資料采用均數(shù)（MD），并給出95%可信區(qū)間（CI）表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性用χ2檢驗，若研究具有同質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索各大數(shù)據(jù)庫共獲得文獻(xiàn)191篇，其中中文文獻(xiàn)144篇，英文文獻(xiàn)47篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，去除172篇，最終納入19篇RCT，18篇中文，1篇英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價

19項RCT[4-22]共計COPD患者1465例，其中試驗組750例，對照組715例。納入文獻(xiàn)的基本信息和質(zhì)量評價如表1、表2所示。

3 肺功能

13 項研究[5，8-10，12-15，18-22]報告 FEV1% 的比較，納入研究具有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=73%），經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組與對照組比較，肺功能好轉(zhuǎn)（MD=6.15，95%CI[3.79，8.51]，Z=5.10，P＜0.0001）有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

10 項 研 究[5，6，10，12-15，19，20，22]報 告 FEV1/FVC 的比較，納入研究不具有異質(zhì)性：（P=0.70，I2=0%）故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：FEV1/FVC得 到 改 善，（MD=4.06，95%CI[2.97，5.15]，Z=7.32，P＜0.00001），肺功能方面采用益氣活血法治療后改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

4 中醫(yī)證候積分

4 項研究[11，16，17，22]闡述了喘息的比較，納入的研究具有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組與對照組比較，喘息癥狀未見明顯改善（MD=-0.55，95%CI[-1.14，0.04]，Z=1.83，P=0.07）無統(tǒng)計學(xué)意義。3項研究[15-17]闡述了中醫(yī)證候總分的比較，meta分析示：（MD=-4.90，95%CI[-6.08，-3.72]，Z=8.14，P＜0.00001）差別有統(tǒng)計學(xué)意義，總中醫(yī)證候改善。4 項研究[11，16，17，22]納入了咳嗽的比較，（P＜0.00001，I2=95%）有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，（MD=-1.18，95%CI[-2.04，-0.32]，Z=2.70，P=0.007），因此差別有統(tǒng)計學(xué)意義，實驗組癥狀改善。見圖4。

5 生活質(zhì)量評分

8 項[5，9，10，12，13，14，16，18]研究評估了生活質(zhì)量評分，（P＜0.00001，I2=90%）具有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，（MD=-5.88，95%CI[-7.86，-3.90]，Z=4.62，P＜0.00001），具有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組比對照組生活質(zhì)量提高。見圖5。

6 分鐘步行實驗（6MWD）

7 項研究[8，9，11-13，15，16]介紹了 6MWD，（P＜0.00001，I2=92%）具有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，（MD=44.41，95%CI[20.29，68.53]，Z=3.61，P=0.0003），具有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組比對照組6分鐘步行實驗提高。見圖6。

7 呼吸困難程度（mMRC）

4 項 研 究[6，15，20，22]介 紹 了 mMRC，研 究 具 有 異質(zhì)性（P=0.002，I2=84%），表明各研究之間異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，使用隨機(jī)效應(yīng) 模 型，（MD=-0.43，95%CI[-0.79，-0.06]，Z=2.31，P=0.02），具有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組比對照組呼吸困難癥狀減輕。見圖7。

10 全血黏度

圖2 FEV1%森林圖

圖3 FEV1/FVC森林圖

圖4 中醫(yī)證候積分森林圖

圖5 生活質(zhì)量評分森林圖

圖6 6MWD森林圖

圖7 mMRC森林圖

3 項[16，19，22]研究涉及全血黏度，這些研究之間異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=99%），經(jīng)敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，經(jīng)meta分析后：（MD=-0.99，95%CI[-1.46，-0.52]，Z=4.11，P＜0.001）有統(tǒng)計學(xué)意義，相比對照組，益氣活血法中醫(yī)組全血黏度降低。見圖8。

11 臨床療效

7 項研究[4，6，8，11，15，16，17]有臨床療效這個指標(biāo)，這些研究之間無異質(zhì)性（P=0.31，I2=15%），使用固定效應(yīng)模型，圖標(biāo)可見（MD=1.19，95%CI[1.10，1.30]，Z=4.26，P＜0.0001）有統(tǒng)計學(xué)意義，實驗組臨床療效高。見圖9。

12 安全性檢測

納入 9 項文獻(xiàn)[4，5，13，15，16，18，19，21，22]做安全性檢測評估，除陳麗娜組[19]觀察組出現(xiàn)便秘1例，消化不良1例，腹痛2例，對照組便秘1例，消化不良1例，腹痛1例；歐敏組[12]觀察組1例輕微頭痛，1例咽部不適，余未見異常。

討 論

圖8 全血黏度森林圖

圖9 臨床療效森林圖

COPD歸屬于中醫(yī)范疇里屬于“喘證”、“肺脹”，COPD病程反復(fù)，病程甚達(dá)幾十年之久，疾病不止侵害肺，常累及全身，肺主呼吸，腎主納氣，一起完成呼吸運動，肺氣久虛導(dǎo)致腎不納氣，而肺與脾的關(guān)系體現(xiàn)在宗氣的生成及津液的輸布，肺氣不足，宗氣則虛，影響全身，津液輸布失調(diào)，水飲停滯，內(nèi)生濕邪，阻礙氣機(jī)，導(dǎo)致氣虛。肺脹病人多見咳嗽、氣促、胸悶、呼吸表淺、食少、倦怠等癥狀。因此肺系疾病多使用補(bǔ)腎納氣，健脾益氣等益氣之法。肺主治節(jié)，助心行血，肺失治節(jié)，則見血脈不通，運行不當(dāng)，瘀血內(nèi)生，肺主氣朝百脈，主宣發(fā)、輸布，肺失通調(diào)，布津失職，痰濁內(nèi)生，氣機(jī)的升降失司，氣病及血，日久導(dǎo)致瘀血，故肺脹患者多見面色晦暗，脈絡(luò)怒張，唇舌紫組，肢端麻木等癥狀。故瘀血是COPD的病理環(huán)節(jié)之一，肺受外感內(nèi)邪侵襲，容易導(dǎo)致肺氣失宣，脈絡(luò)被阻，同時對肺氣也有損傷，氣為血之帥，血為氣之母，二者相互影響，故肺脹病人也多見氣虛血瘀證型。臨床上益氣藥物中常用人參、黃芪、黨參之類，活血藥物常見丹參、當(dāng)歸、三七、川芎之類。氣血同治，益氣活血是COPD的重要治則之一。綜合以上meta分析結(jié)果可得益氣活血法對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的療效優(yōu)于單純西藥組，為益氣活血法對COPD穩(wěn)定期地的臨床療效提供更多理論依據(jù)。

但本分析也存在局限性：（1）本研究所納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，只有11項研究有使用隨機(jī)數(shù)字表法，其他多只提及隨機(jī)二字；分配隱藏不明確，不能排除其他納入研究在研究對象的確定上存在選擇性偏倚。僅1項研究采用雙盲，可能會讓療效評價時受到主觀因素影響而造成期望性偏倚；（2）中文文獻(xiàn)偏多，符合的英文文獻(xiàn)數(shù)量少，文獻(xiàn)質(zhì)量低。（3）結(jié)局指標(biāo)選擇上受限，有的研究里結(jié)局指標(biāo)不標(biāo)準(zhǔn)，不完善，存在差異，因此使本文的評價納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏低，從而影響評價的準(zhǔn)確性。（4）文獻(xiàn)數(shù)量少，樣本量不足，難以進(jìn)行大數(shù)據(jù)的分析，因為本研究納入研究數(shù)量和質(zhì)量有限，可能會影響系統(tǒng)評估結(jié)論的強(qiáng)度和外推性。所以期待，能合理使用盲法和合理對照，大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT試驗進(jìn)行論證，為益氣活血法治療COPD穩(wěn)定期提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。