祝艷華

（大連市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科，遼寧 大連 116033）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的85%左右，且約70%的NSCLC 患者在確診時(shí)已處于晚期階段，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，通常以放療、化療、靶向治療等手段為主[1-2]。但是放化療治療晚期NSCLC 遠(yuǎn)期預(yù)后不佳、中位生存時(shí)間短，加上腫瘤進(jìn)展后患者難以耐受重復(fù)治療，因此，尋求新的治療途徑及臨床用藥是各領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提升和藥物研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，新研發(fā)的抗腫瘤藥物腫瘤逐漸增加。安羅替尼屬于我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑，已有研究證實(shí)安羅替尼可通過選擇性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[3-4]。本研究對本院收治的NSCLC 患者臨床治療情況進(jìn)行回顧性分析，觀察鹽酸安羅替尼治療NSCLC 的臨床效果，并對患者預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，旨在為晚期NSCLC的治療提供臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及理論支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年7 月至2019 年6 月在本院治療的非小細(xì)胞肺癌患者56例作為研究對象。男35例，女21例；年齡39～75 歲，平均（59.52±6.36）歲；病理類型：鱗癌11例，腺癌42例；臨床分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均接受安羅替尼治療；②患者及家屬知情同意并簽署知情同意書；③年齡＞18歲；④Karnofsky評(píng)分≥60分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑥依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對藥物禁忌、過敏及不耐受者；②心、肝、腎等重要臟器功能衰竭者；③高危高血壓或不能控制血糖的糖尿病患者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤精神疾病或嚴(yán)重意識(shí)障礙癥患者；⑥存在大咯血風(fēng)險(xiǎn)的患者；⑦近期接受過抗腫瘤治療者。

1.2 方法 所有患者入院后均給予口服10 mg鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20180003，規(guī)格：10 mg）治療，用藥過程中根據(jù)患者病情及耐受度調(diào)整用藥劑量，每天1次，每次10 mg，早餐前30 min服用，連續(xù)用藥2周停用1周，3周為1個(gè)治療周期。若無明顯不良反應(yīng)則繼續(xù)按照初始劑量服用，若出現(xiàn)2～4級(jí)不良反應(yīng)則減量或停藥，持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或不耐受。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效評(píng)價(jià)：隨訪6個(gè)月，在此期間定期對患者進(jìn)行復(fù)查影像學(xué)指標(biāo)觀察疾病情況并評(píng)價(jià)臨床療效。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進(jìn)展（progressive，disease，PD）[5]。治療后所有靶病灶均消失為CR；治療后靶病灶最長徑之和較治療前減少≥30%為PR；治療后靶病灶最長徑之和較治療前增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶為PD；治療后靶病灶最長徑之和較治療前減少程度不足PR的標(biāo)準(zhǔn)且未達(dá)到PD的標(biāo)準(zhǔn)為SD。疾病緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②安全性評(píng)價(jià)：觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events）4.0 版（CTCAE 4.0）對不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)，分為0～4 級(jí)[6]。③患者預(yù)后影響因素分析：根據(jù)臨床療效分為疾病控制組和疾病進(jìn)展組，觀察兩組患者臨床特征對患者預(yù)后的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 隨訪時(shí)間內(nèi)，56例患者中CR 0例、PR 16例、SD 18例、PD 22例，疾病緩解率為28.6%（16/56）、疾病控制率為60.7%（34/56）。

2.2 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、乏力、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、食欲下降、黏膜炎，大部分屬于1～2級(jí)不良反應(yīng)，3級(jí)不良反應(yīng)乏力1例，胃腸道反應(yīng)2例，食欲下降1例，4級(jí)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)1例，食欲下降1例，見表1。

2.3 患者預(yù)后影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙史、腦轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性，與病理類型、臨床分期、安羅替尼治療時(shí)機(jī)有關(guān)。其中鱗癌、Ⅲb 期、安羅替尼三線治療的NSCLC 患者在治療后疾病控制率顯著優(yōu)于腺癌、Ⅳ期、安羅替尼四線及以上治療的NSCLC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]Table 1 Adverse reactions during treatment[n(%)]

表2 相關(guān)臨床特征對患者預(yù)后影響的單因素分析[n（%）]Table 2 Univariate analysis of the influence of clinical features on prognosis of patients[n(%)]

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)致死率最高的惡性腫瘤，國內(nèi)目前肺癌的發(fā)病率和死亡率位居所有惡性腫瘤的首位，給患者生命安全、家庭負(fù)擔(dān)、社會(huì)關(guān)系帶來極大的影響[7-8]。盡管目前醫(yī)學(xué)生物技術(shù)發(fā)展迅速，新的化療方案、靶向藥物治療的臨床應(yīng)用效果得到了廣泛的認(rèn)可，但對于大多數(shù)晚期NSCLC患者而言，如何控制疾病發(fā)展、延長生存期、改善患者預(yù)后依舊是臨床醫(yī)師需要面臨的重要問題。NSCLC 病理機(jī)制已得到明確闡述，其增殖、分化、轉(zhuǎn)移與蛋白絡(luò)氨酸激酶信號(hào)通路有關(guān)，有諸多研究證實(shí)阻斷其信號(hào)通路可抑制NSCLC患者腫瘤細(xì)胞的生長[9-10]。安羅替尼作為新上市的絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑，自上市以來在多項(xiàng)實(shí)體瘤的臨床研究組均取得良好的效果。Han 等[11]研究中將117 例化療無法耐受的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為2 組，安羅替尼組和安慰劑組，治療后發(fā)現(xiàn)安羅替尼組患者無進(jìn)展生存時(shí)間顯著優(yōu)于安慰劑組，并指出安羅替尼可以顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，入組患者疾病緩解率為28.6%（16/56），疾病控制率為60.7%（34/56），且不良反應(yīng)中以1～2 級(jí)不良反應(yīng)為主，3級(jí)不良反應(yīng)3例，4級(jí)不良反應(yīng)2例，說明鹽酸安羅替尼治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，且具有良好的安全性，與黃艾彌等[12]研究結(jié)果相符。安羅替尼具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長的雙重作用，可通過與血管內(nèi)皮生長因子受體和干細(xì)胞因子受體激酶的ATP結(jié)合域相結(jié)合，進(jìn)而抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子受體和干細(xì)胞因子受體激酶的磷酸化，阻斷相關(guān)信號(hào)通路的傳導(dǎo)，發(fā)揮抑制血管生成的作用[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，單因素分析結(jié)果顯示性別、年齡、吸煙史、腦轉(zhuǎn)移與NSCLC患者預(yù)后無明顯相關(guān)性，但也有研究指出不吸煙、無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者治療預(yù)后更佳[14]，這可能與病例納入數(shù)量不同有關(guān)，需進(jìn)一步納入足夠樣本深入研究。另外，本研究結(jié)果顯示，鱗癌、Ⅲb期、安羅替尼三線治療的NSCLC患者在治療后疾病控制率要顯著優(yōu)于腺癌、Ⅳ期、安羅替尼四線及以上治療的NSCLC 患者（P＜0.05），提示鱗癌、Ⅲb 期的NSCLC 患者接受安羅替尼治療效果更顯著；同時(shí)也表明盡早采用安羅替尼治療療效顯著，改善預(yù)后。

綜上所述，鹽酸安羅替尼治療NSCLC具有較好的臨床療效和安全性，且安羅替尼屬于口服無創(chuàng)治療，避免長期住院產(chǎn)生的費(fèi)用支出，患者耐受性更好，具有較高的臨床價(jià)值，同時(shí)NSCLC 患者預(yù)后與病理類型、臨床分期、安羅替尼治療時(shí)機(jī)有關(guān)，臨床應(yīng)當(dāng)針對性實(shí)施治療方案。