耿琪琪，謝志江，楊 華，常 超

心血管疾病已成為人們主要的致死性疾病之一[1]。隨著人們對(duì)心血管疾病病因的不斷探索，發(fā)現(xiàn)多種相關(guān)的危險(xiǎn)因素與其密不可分，如高血壓、高脂血癥、糖尿病等。近年來，牙周病對(duì)心血管疾病的影響得到國(guó)內(nèi)外大量研究者的密切關(guān)注。本Meta分析與之前的分析不同之處在于涉及的地域更為廣泛，包括亞洲國(guó)家新的研究，涉及的研究人群更多、更具代表性。此外，自2015年的薈萃分析發(fā)表以來，出現(xiàn)了更新的研究[2-6]。本研究檢索了最新的文獻(xiàn)，使用觀察性研究的質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(Newcastle-Ottawa評(píng)價(jià)清單)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)行亞組分析來探索確定的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及選擇標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)進(jìn)行觀察性研究的薈萃分析的系統(tǒng)回顧和MOOSE聲明的條目對(duì)PubMed(1946年1月1日—2019年6月1日)、EMbase(1974年1月1日—2019年6月1日)、Cochrane Library(無日期限制)及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，搜索無語言限制。檢索詞為：“oral hygiene”“mouth disease”“mouth health”“mouth hygiene”“dental hygiene”“periodontal diseases”“periodontitis”“cardiovascular disease”“angiocardiopathy”“cardiovascular”“heart disease”“cardiopathy”“myocardial infarction”“ST segment elevation myocardial infarction”“Non-ST segment elevation myocardial infarction”“heart failure”“sudden cardiac death”“cardiovascular event”“coronary heart disease”“atherosclerosis of coronary artery”“口腔健康”“口腔疾病”“口腔衛(wèi)生”“牙周病”“牙周炎”“牙周疾病”“心血管疾病”“心臟病”“心肌梗死”“急性ST段抬高型心肌梗死”“急性非ST段抬高型心肌梗死”“心力衰竭”“心衰”“心源性猝死”“心血管事件”“冠心病”“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”，此外，還通過手工檢索、文獻(xiàn)追溯等途徑收集國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)表時(shí)間1990年1月1日—2019年6月1日；②原始文獻(xiàn)必須是隊(duì)列研究；③有該研究進(jìn)行的年限及隨訪時(shí)間；④有明確樣本量；⑤提供調(diào)整危險(xiǎn)因素后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)或風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)；⑥口腔診斷的標(biāo)準(zhǔn)明確，牙周病包括牙周炎、牙齒丟失、牙齦炎、牙齦退縮伴有骨丟失；⑦終點(diǎn)事件定義為心血管事件(包括心血管性死亡、冠心病、心臟病、非致死/致死性心肌梗死及心力衰竭)且終點(diǎn)事件的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原始研究是未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②非隊(duì)列研究；③原始研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，如終點(diǎn)事件的診斷及判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，研究人群的基線資料不全等；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤同一研究中僅納入最新研究結(jié)果；⑥無法提取、轉(zhuǎn)換或獲取數(shù)據(jù)的論文。

1.3 文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有分歧由第3名研究員進(jìn)行判斷，并達(dá)成共識(shí)。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Newcastle-Ottawa質(zhì)量評(píng)價(jià)清單對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，由兩名評(píng)價(jià)員進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。所有分歧通過討論進(jìn)行解決，必要時(shí)交由第3方進(jìn)行評(píng)判。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行去重、篩選，最終本Meta分析納入文獻(xiàn)17篇[2-18]。文獻(xiàn)篩選過程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Meta分析專用軟件Stata 11對(duì)17篇研究[2-18]進(jìn)行Meta分析。使用RR或HR及其相應(yīng)的95%CI進(jìn)行評(píng)估。通過I2確定其異質(zhì)性，I2>50%認(rèn)為異質(zhì)性較大，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之采用固定效應(yīng)模型。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖進(jìn)行檢驗(yàn)，由Stata 11軟件制作，漏斗圖對(duì)稱說明發(fā)表性偏倚得到有效控制。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 入選的17篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間是1993年—2019年，基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果 分別進(jìn)行牙周炎、牙齦炎、0～10顆牙、無牙與心血管事件相關(guān)性的Meta分析，并進(jìn)行相關(guān)亞組分析。

2.2.1 牙周炎 納入了17篇關(guān)于牙周炎的文獻(xiàn)，每篇文獻(xiàn)均有完整研究人群及調(diào)整后的心血管終點(diǎn)事件的效應(yīng)值，對(duì)不同數(shù)據(jù)類型，全部轉(zhuǎn)換為RR值及其95%CI的形式。牙周炎與心血管事件的Meta分析：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間異質(zhì)性較高(I2=62.0%，P=0.000)，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，牙周炎與心血管事件的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性，合并計(jì)算的RR值為1.14(1.07，1.23)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

圖3 牙周炎與發(fā)生心血管事件的Meta分析森林圖

敏感性分析：研究合并結(jié)果異質(zhì)性較高，對(duì)該合并結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)Park等[6]研究與以上研究的置信區(qū)間重疊較少，且所占權(quán)重較大，故排除該研究進(jìn)行效應(yīng)值的合并，得出：牙周炎與心血管事件的發(fā)生存在明顯的正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并計(jì)算的RR值為1.16(1.09，1.23)。詳見圖4。

圖4 牙周炎與發(fā)生心血管事件的Meta分析森林圖(排除文獻(xiàn)[6])

發(fā)表性偏倚：合并結(jié)果異質(zhì)性高，對(duì)該合并結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，通過漏斗圖檢驗(yàn)17項(xiàng)研究有無發(fā)表性偏倚，結(jié)果顯示，除1項(xiàng)研究結(jié)果明顯偏離，其余16項(xiàng)研究無明顯研究偏倚。詳見圖5。

圖5 漏斗圖

2.2.2 亞組分析 在17項(xiàng)隊(duì)列研究中，按照牙齒檢測(cè)方式、質(zhì)量評(píng)分、危險(xiǎn)因素的多少、隨訪時(shí)限、涉及人口數(shù)量、地區(qū)分組、效應(yīng)值表達(dá)方式及性別進(jìn)行亞組分析，各亞組分析的P值、I2、RR值及其95%CI具體結(jié)果見表2。結(jié)合本研究亞組分析結(jié)果：①比較隨訪時(shí)限亞組的合并效應(yīng)結(jié)果證明隨訪時(shí)限長(zhǎng)的研究異質(zhì)性低，提示應(yīng)延長(zhǎng)各研究的隨訪時(shí)限。②比較大小樣本亞組的合并效應(yīng)結(jié)果證實(shí)小樣本研究雖然研究質(zhì)量往往較低，但卻更傾向于較高的效應(yīng)值，極易導(dǎo)致偏倚，故應(yīng)增加各研究樣本量。

表2 17篇文獻(xiàn)的亞組分析結(jié)果

2.2.3 其他終點(diǎn)事件

2.2.3.1 牙齦炎 3篇文獻(xiàn)[7，10-11]報(bào)道了牙齦炎與心血管事件的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，牙齦炎與心血管事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并計(jì)算RR值為1.26(0.93，1.70)，總體效應(yīng)檢驗(yàn)，Z=1.51，P=0.131。

2.2.3.2 0～10顆牙 8篇文獻(xiàn)[5，7，9-10，13-14，17]報(bào)道了0～10顆牙與心血管事件的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，0～10顆牙與心血管事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但異質(zhì)性高，合并計(jì)算RR值為1.38(1.02，1.87)，總體效應(yīng)檢驗(yàn)，Z=2.11，P=0.035，I2=85.2%。詳見圖6。

圖6 0～10顆牙與心血管事件的Meta分析森林圖

2.2.3.3 無牙 4篇文獻(xiàn)[5，7，13，15]報(bào)道了無牙與心血管事件的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，無牙與心血管事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并計(jì)算RR值為1.23(1.09，1.40)。詳見圖7。

圖7 無牙與心血管事件的Meta分析森林圖

3 討 論

世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病是當(dāng)前全球范圍內(nèi)主要的致死性疾病之一，因此，與其相關(guān)的危險(xiǎn)因素成為研究熱點(diǎn)[1]。口腔疾病尤其牙周病是一個(gè)嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題，對(duì)個(gè)人、社區(qū)和社會(huì)都有較大的負(fù)面影響。在全球范圍內(nèi)，超過35億人患有慢性和進(jìn)行性口腔疾病[19-20]。牙周病是牙周支持組織感染革蘭陰性厭氧菌導(dǎo)致的一種慢性感染性疾病，發(fā)病率極高，在2010年嚴(yán)重牙周炎成為人類第六大最普遍疾病，影響了全世界10.8%的人口[21-22]。牙周病對(duì)全身均有不良影響，牙周炎也可能是糖尿病病理學(xué)的初步征象，因?yàn)樘悄虿〔∪说难乐苎谆疾÷适欠翘悄虿〔∪说?倍或3倍[23]。多種炎癥標(biāo)志物(如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等)與牙周病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。同時(shí)，牙周病原體通過破壞牙周袋上皮，使內(nèi)毒素和外毒素進(jìn)入血流，致使全身炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增加。研究人員在心血管系統(tǒng)的不同組織和器官(心臟組織、心包液、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)中檢測(cè)到牙周病原體[24-26]。由此可見，牙周病與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了國(guó)內(nèi)外關(guān)于牙周病與心血管事件關(guān)系的17項(xiàng)大型隊(duì)列研究，研究區(qū)域涉及美國(guó)、芬蘭、韓國(guó)等世界多地，具有一定代表性。以患有牙周病為暴露因素，進(jìn)行一定年限的追蹤，以是否患有心血管疾病為終點(diǎn)事件進(jìn)行研究。關(guān)于納入文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚相關(guān)問題，根據(jù)森林圖進(jìn)行異質(zhì)性識(shí)別，采用Stata 11分析軟件進(jìn)行繪制。經(jīng)綜合分析表明，牙周炎與心血管事件存在一定關(guān)系。從本次研究結(jié)果可看出，牙周病使發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是由于各項(xiàng)研究涉及的研究背景、地點(diǎn)以及研究方法等不同，導(dǎo)致在進(jìn)行Meta分析的同時(shí)，可能存在未知的偏倚。仍需要多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)口腔治療和口腔衛(wèi)生習(xí)慣的改善可以降低心血管事件的發(fā)生率。臨床醫(yī)生應(yīng)該積極開展口腔健康知識(shí)的宣教工作，讓人們更加深入地了解口腔疾病如牙周病對(duì)心血管疾病的危害，并對(duì)此進(jìn)行積極地預(yù)防和治療。