岑雅伶 楊佳青 張麗娥 甘瑞靜 楊潔 黎海娟 王明軍

廣西醫(yī)科大學(xué)1第一臨床醫(yī)學(xué)院，2公共衛(wèi)生學(xué)院（南寧530021）；3廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（南寧530021）

膜性腎?。∕N）是導(dǎo)致成人腎病綜合征的最常見病因，約占我國(guó)原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%。近年來膜性腎病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［1-2］。MN 發(fā)病機(jī)制主要為腎小球上皮細(xì)胞下原位免疫復(fù)合物形成或循環(huán)免疫復(fù)合物沉積后，激活補(bǔ)體引起自身免疫反應(yīng)，損傷足細(xì)胞及其裂孔膜，導(dǎo)致腎小球基底膜通透性增加，蛋白濾過增加引起蛋白尿的發(fā)生［3］。目前原發(fā)性膜性腎病（PMN）的治療以糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療為主，大部分患者都能達(dá)到臨床緩解，但緩解后復(fù)發(fā)是臨床治療上的又一難題。自身抗體與抗原的發(fā)現(xiàn)，為PMN的研究開啟了新的章程，近年多項(xiàng)研究證實(shí)，M 型磷脂酶A2 受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）是PMN 發(fā)病中的主要自身抗原，研究表明，低抗PLA2R 基線水平預(yù)示著膜性腎病可能自發(fā)緩解，而高抗PLA2R 基線水平預(yù)示著膜性腎病患者腎功能可能發(fā)生進(jìn)行性損傷［4］。多項(xiàng)研究提示高血壓、高尿酸血癥、尿蛋白、抗PLA2R 表位擴(kuò)展、腎臟病理分型等因素與預(yù)后密切相關(guān)［5-6］。本研究旨在研究影響治療后復(fù)發(fā)的因素，目的在于對(duì)有高危因素的患者及時(shí)治療，避免進(jìn)展至終末期腎病。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年1月至2020年5月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的84 例膜性腎病患者，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均在我院行超聲引導(dǎo)下腎組織穿刺活檢術(shù)，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為膜性腎?。唬?）具有完整的臨床病理及隨訪資料；（3）所有患者在腎穿前均未予激素和∕或免疫抑制劑治療；（4）隨訪時(shí)間超過6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除自身免疫性疾病、感染、惡性腫瘤、藥物或其他全身性疾患所導(dǎo)致的繼發(fā)性膜性腎病。

1.2 臨床資料收集患者的性別、年齡、腎穿病理光鏡結(jié)果、隨訪終點(diǎn)時(shí)的尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能等指標(biāo)。記錄復(fù)發(fā)組患者的治療方案和復(fù)發(fā)的原因∕誘因和復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.3 治療效果完全緩解：尿蛋白定性陰性或24 h 尿蛋白定量＜0.3 g∕d。部分緩解：尿蛋白定性（±）到（+），24 h 尿蛋白定量較治療前下降＞50%或尿蛋白定量0.3～3.5 g∕d。緩解率=完全緩解率+部分緩解率。無效：尿蛋白定性持續(xù)≥（++）∕（+++），24 h 尿蛋白較治療前下降＜50%或24 h 尿蛋白定量持續(xù)＞3.5 g∕d［7-8］。復(fù)發(fā)：治療后緩解的患者又再次出現(xiàn)尿蛋白+3∕+2，或24 h 尿蛋白定量再次＞3.5 g∕d。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述用M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)描述用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料統(tǒng)計(jì)描述用頻數(shù)和百分比表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。納入時(shí)間因素，采用Cox 回歸分析各項(xiàng)指標(biāo)和復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，將單因素Cox 回歸分析中P＜0.05 的變量納入到多因素Cox回歸分析中。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較共納入84例符合標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性膜性腎病患者，復(fù)發(fā)組47例，非復(fù)發(fā)組37例。復(fù)發(fā)組治療方案、高血壓、鏡下紅細(xì)胞、總膽固醇含量、尿酸水平、24 h 尿蛋白比非復(fù)發(fā)組高，而白蛋白比非復(fù)發(fā)組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between recurrence group and non-recurrence group M（P25，P75）

2.2 單因素和多因素Cox 回歸單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示：兩組治療方案、高血壓、尿酸、白蛋白、鏡下紅細(xì)胞、總膽固醇差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），將這6 個(gè)變量進(jìn)行多因素Cox 回歸分析。結(jié)果顯示，高血壓、高尿酸是膜性腎病復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2 和圖1。

表2 膜性腎病復(fù)發(fā)單因素和多因素Cox 回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of recurrent membranous nephropathy

圖1 高血壓對(duì)復(fù)發(fā)影響的風(fēng)險(xiǎn)曲線Fig.1 Risk curve of the effects of hyperten siononre currence

2.3 復(fù)發(fā)的常見原因/誘因復(fù)發(fā)組患者因藥物減量復(fù)發(fā)的有24 例（51.1%），因停藥復(fù)發(fā)的有21 例（44.7%），因感染復(fù)發(fā)的有1 例（2.1%），無明顯復(fù)發(fā)原因的患者有1 例（2.1%）。復(fù)發(fā)組中因藥物減量復(fù)發(fā)的患者中有21 例使用的治療方案是激素+環(huán)孢素，激素減至15 mg 以下，環(huán)孢素減至100 mg以下容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。見表3。

3 討論

3.1 免疫抑制劑對(duì)腎臟的影響原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前被認(rèn)為是自身免疫介導(dǎo)的足細(xì)胞病，補(bǔ)體系統(tǒng)在足細(xì)胞損傷和蛋白尿形成的發(fā)病機(jī)制中起主要作用［9］。膜性腎病患者的預(yù)后較為復(fù)雜，個(gè)體之間有較大的差別，其中約1∕3 的患者可發(fā)生自行緩解，1∕3 會(huì)呈現(xiàn)出蛋白尿未能轉(zhuǎn)陰但腎功能較穩(wěn)定，其余的則可出現(xiàn)慢性進(jìn)展，逐漸形成慢性腎功能衰竭［10］。KDIGO 臨床實(shí)踐指南指出，應(yīng)用一般療法治療至少6 個(gè)月而病情無緩解，可進(jìn)行免疫抑制治療，現(xiàn)階段，治療膜性腎病以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主［11］。長(zhǎng)期大量使用會(huì)導(dǎo)致免疫功能低下。對(duì)比復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組的治療方案和蛋白尿緩解情況可以發(fā)現(xiàn)，在初始治療時(shí)，非復(fù)發(fā)組的病人使用保守治療或單用激素∕環(huán)孢素就能達(dá)到緩解的病人比例比復(fù)發(fā)組多（P＜0.05），即非復(fù)發(fā)組患者的蛋白尿相比于復(fù)發(fā)組的患者易控制。復(fù)發(fā)組的治療方案更復(fù)雜，使用過的藥物種類更多。免疫抑制劑會(huì)降低患者的抵抗力，容易發(fā)生感染，損害肝、腎功能，具有明顯抑制骨髓的作用等，進(jìn)一步導(dǎo)致患者容易復(fù)發(fā)。

相關(guān)研究表明環(huán)孢素A 在亞洲人群中的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，不良反應(yīng)輕微，但短期治療復(fù)發(fā)率較高［12］。在本研究中，復(fù)發(fā)組有24 例（51.1%）是因?yàn)樗幬餃p量而復(fù)發(fā)，本研究顯示激素減量至＜15 mg∕d；環(huán)孢素減量至＜100 mg∕d 易復(fù)發(fā)。有研究表明以低劑量環(huán)孢素持續(xù)維持治療，能達(dá)到長(zhǎng)期的緩解狀態(tài)［13］。使用環(huán)孢素的不良事件主要是肺部感染、需要藥物治療的新發(fā)糖尿病和血清肌酐升高，因此建議PMN 患者治療前肌酐明顯升高的患者，不宜選用環(huán)孢素治療。

表3 激素+環(huán)孢素治療方案的常見復(fù)發(fā)劑量Tab.3 Common recurrence dose of hormone combined with cyclosporine therapy

3.2 高血壓對(duì)腎臟的影響高血壓主要通過腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、腎臟RAAS 系統(tǒng)激活、氧化炎癥反應(yīng)、血管活性物質(zhì)影響等作用損傷腎臟［14］。本研究顯示高血壓是膜性腎病復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期的高血壓可引起腎小球入球小動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈的透明樣變性，繼而引起腎小球毛細(xì)血管基底膜出現(xiàn)缺血性皺縮，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒樣變性、萎縮，間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎小球硬化。PMN 患者腎小球的病變可導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管消失，組織缺氧，最終出現(xiàn)腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化。相關(guān)研究提示，高血壓是影響PMN 患者預(yù)后的重要因素，因此膜性腎病患者高血壓的控制應(yīng)該要更為重視，血壓應(yīng)控制在140∕90 mmHg 以下。及時(shí)并有效地控制血壓水平是延緩PMN 患者向終末期腎臟病進(jìn)展的重要因素［15］。相關(guān)研究生存分析結(jié)果顯示高血壓患者的累積腎存活率低于無高血壓患者［16］。ACEI 或ARB 類降壓藥可以有效抑制機(jī)體RAAS 系統(tǒng)，擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，減輕高濾過、高灌注狀態(tài)，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)。ACEI 或ARB 還有降低尿蛋白、減緩腎小球硬化的作用［17］。

3.3 高尿酸對(duì)腎臟的影響尿酸在體內(nèi)主要以尿酸結(jié)晶和可溶性尿酸這兩種形式存在?？扇苄阅蛩岷湍蛩峤Y(jié)晶可共同作用于腎間質(zhì)，引起腎間質(zhì)纖維化［18］。尿酸使腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素1 生成增加，減少腎致密斑中的一氧化氮合酶的合成，抑制一氧化氮分泌，滅活一氧化氮活性，引起血管硬化和阻力升高，血管舒張障礙，損傷內(nèi)皮功能，從而影響腎功能［19］。高尿酸血癥患者內(nèi)皮功能障礙可能與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)［20］。本研究顯示高尿酸是PMN 患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，因此在臨床上要注重PMN 患者尿酸的管理。在使用激素及細(xì)胞毒性藥物治療PMN 的同時(shí)，對(duì)于同時(shí)伴有高尿酸血癥的患者，予降尿酸治療。

3.4 蛋白尿?qū)δI臟的影響腎小球基底膜通透性的改變導(dǎo)致蛋白尿，蛋白尿是腎小球?yàn)V過屏障損傷的標(biāo)志。各種腎小球疾病導(dǎo)致的蛋白尿，都是由于腎小球?yàn)V過屏障受損引起的。相關(guān)研究顯示，蛋白尿的程度與腎病發(fā)展速度有關(guān)，經(jīng)過腎小球毛細(xì)血管屏障漏出的蛋白質(zhì)，具有腎毒性作用，可以促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致系膜硬化引起上皮細(xì)胞損害，其本身可以促進(jìn)慢性腎臟病進(jìn)展，是發(fā)展為終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21-22］。CHEN等［23］人的研究顯示持續(xù)性高蛋白尿是IMN 患者致命并發(fā)癥和腎功能不良的最可靠預(yù)測(cè)因子，蛋白尿程度越大，預(yù)后越差。相關(guān)研究［24］顯示24 h 尿蛋白定量≥7.26 g，血總膽固醇≥11.26 mmol∕L，存在基礎(chǔ)病，就診時(shí)存在腎病綜合征相關(guān)并發(fā)癥是PMN 的復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張軍利等［25］的研究顯示，腎病綜合征到達(dá)緩解所需時(shí)間、治療療程、病程中反復(fù)感染、基線時(shí)白蛋白水平、免疫球蛋白水平等與膜性腎病的復(fù)發(fā)有關(guān)。劉曉斌［26］的研究顯示尿蛋白水平較高，腎功能損害更重。根據(jù)本研究的結(jié)果可以推測(cè)，初診時(shí)尿蛋白含量高的患者容易出現(xiàn)緩解后復(fù)發(fā)。本研究為單中心回顧性研究，具有很大的地域局限性，兩組間均衡性較差，可能出現(xiàn)結(jié)果的不穩(wěn)定性，我院早期數(shù)據(jù)欠完整，患者失訪多，病例數(shù)少，資料統(tǒng)計(jì)不全面，且納入均為住院患者，可能存在較大的選擇性偏倚。本研究未納入患者抗PLA2R 抗體及抗THSD7A 抗體的相關(guān)檢測(cè)結(jié)果，在往后的臨床診治過程中，若有條件可以進(jìn)行這兩項(xiàng)指標(biāo)的檢查，及相關(guān)機(jī)制的研究，為臨床治療提供充分依據(jù)。綜上所述，對(duì)于膜性腎病的患者，高血壓、高尿酸血癥是膜性腎病復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此要注意對(duì)PMN 患者高血壓和高尿酸的控制，加強(qiáng)管理，以降低復(fù)發(fā)率。藥物減量、停藥、感染是復(fù)發(fā)的常見原因。同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PLA2R，及時(shí)調(diào)整治療方案，以期達(dá)到精準(zhǔn)治療。臨床應(yīng)據(jù)此制定合理的應(yīng)對(duì)措施，加強(qiáng)管理，以降低復(fù)發(fā)率。