陸振益 崔憶旋 趙報(bào) 王文忠

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)（安徽蚌埠233000）

過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱為變應(yīng)性鼻炎，是由于患者在接觸相應(yīng)變應(yīng)原后產(chǎn)生的一種慢性炎癥反應(yīng)［1］。全世界AR 患者約有5 億，人群平均發(fā)病率在10%～25%。近30年來我國(guó)的AR 患病率顯著增加［2］，由最初的局部地區(qū)報(bào)告為11.1%到現(xiàn)在多地區(qū)報(bào)告的17.6%［3-4］。其中兒童的患病率也在快速增加［5］。AR 的主要癥狀為鼻癢、鼻塞、流鼻涕、打噴嚏以及眼癢等，隨著病程進(jìn)展還有可能誘發(fā)鼻息肉、鼻竇炎等一系列并發(fā)癥［6］，并且能夠增加遠(yuǎn)期支氣管哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［7-8］，雖不會(huì)為患兒帶來生命危險(xiǎn)，但病情遷延，易對(duì)患兒身心健康產(chǎn)生極大的危害。因此，如何徹底治療AR 在臨床中顯得極為重要，傳統(tǒng)的治療方法多采用局部應(yīng)用噴鼻劑、口服抗過敏藥物或激素，患者癥狀多能得到有效緩解，但伴隨而來的是長(zhǎng)期用藥的不良并發(fā)癥［9］，以及病情反復(fù)發(fā)作的痛苦。長(zhǎng)期臨床研究顯示，兒童AR 患者經(jīng)常規(guī)抗過敏治療后，3 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率超過15%［10］。而舌下脫敏療法（SLIT）是目前較新型的免疫治療方法，其安全性好，用藥方便［11］。目前雖有研究表明SLIT 治療兒童過敏性鼻炎有效，但對(duì)SLIT 療法的起效時(shí)間的研究相對(duì)較少。本研究主要探討SLIT 治療在兒童過敏性鼻炎中的短期治療效果以及其顯效時(shí)間的判定，以期為兒童過敏性鼻炎患者增加治療選擇方案，使患者減少藥物依賴，增強(qiáng)治療信心，改善患者身心健康。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次研究選擇2019年4-9月期間就診于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科的兒童過敏性鼻炎患者共計(jì)151 例，其中男性患兒67 例，女性患兒84 例，年齡6 ～14 歲，平均（9.93 ±2.23）歲。所有入選患者均符合AR 診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者塵螨點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)++及以上；（2）治療期生命體征平穩(wěn)，包括體溫、呼吸、心率、血壓未見異常；（3）4 周內(nèi)未參加任何其他藥物臨床實(shí)驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)［12］：（1）有胃腸道及肝腎等疾病或明顯的心血管疾?。唬?）惡性腫瘤；（3）有心理障礙，無法配合治療；（4）合并過敏性哮喘；（5）正在應(yīng)用β受體阻滯劑治療者；（6）研究者認(rèn)為不適合參加臨床研究的情況。

本研究符合臨床研究倫理準(zhǔn)則，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的許可。在入組前，已取得患者及其家屬的知情同意。

治療方法上依據(jù)患者及家屬治療意愿分為兩組，其中對(duì)照組79 例，觀察組72 例。對(duì)照組采用傳統(tǒng)方法治療（鹽酸西替利嗪+鹽酸氮卓斯汀噴鼻劑），每周1 療程，治療4 周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用暢迪舌下脫敏治療。觀察患者治療后3、6、12 個(gè)月的癥狀體征及用藥改善情況。按照癥狀評(píng)分量表、體征評(píng)分量表以及用藥評(píng)分量表綜合評(píng)分。

1.2 研究方法對(duì)照組使用鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑（生產(chǎn)企業(yè)：VIATRIS GmbH Co.KG，規(guī)格：10 mg：10 mL）噴鼻，1 噴∕次，2 次∕d（相當(dāng)于0.56 mg 氮卓斯?。佑名}酸西替利嗪（生產(chǎn)企業(yè)：蘇州東瑞制藥有限公司，規(guī)格：10 mg×12片∕盒）口服，10 mg∕次，1 次∕d，治療4 周，4 周后根據(jù)患者復(fù)診情況及臨床癥狀酌情增減藥物用量。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用粉塵螨滴劑1 ～4 號(hào)（生產(chǎn)企業(yè)：浙江我武生物科技有限公司，規(guī)格：2 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字國(guó)藥準(zhǔn)字S20060012）滴至舌下，含化2 min 后吞服（總蛋白濃度分別為1、10、100、333 μg∕mL），治療周期為2年，每天給藥1 次，療程結(jié)束時(shí)防止病情反彈采用降低頻率逐步減量方法停藥，由每天1 次降為2 天1 次，1 周2 次，直至完全停藥。觀察組用藥劑量見表1。

表1 觀察組舌下脫敏用藥劑量表Tab.1 Sublingual desensitization medication dosage table of observation group

1.3 療效評(píng)估分別對(duì)AR 患兒SLIT 治療前1 天、治療3、6、12 個(gè)月后的臨床效果進(jìn)行療效評(píng)估，主要從臨床癥狀、體征、藥物總評(píng)分三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分細(xì)則采用《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》中的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定［11］。（1）癥狀評(píng)分：包括鼻癢、打噴嚏、流涕和鼻塞四個(gè)癥狀，各癥狀分別采用4 分法計(jì)分，其中0 分為無癥狀，1 分為輕度癥狀（癥狀輕微，發(fā)作頻率較低，易于耐受），2 分為中度癥狀（癥狀明顯，發(fā)作頻率較高，但可以忍受），3 分為重度癥狀（癥狀嚴(yán)重，影響日常生活或睡眠）。所有癥狀評(píng)分累計(jì)總分即為鼻部癥狀總評(píng)分（total nasal symptoms score，TNSS）；（2）體征評(píng)分：按照鼻甲和鼻中隔黏膜改變進(jìn)行評(píng)分。0 分為鼻甲粘膜無腫脹，鼻中隔、鼻甲可見；1 分為鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見；2 分為下鼻甲與鼻中隔（或鼻底）緊靠，下鼻甲與鼻底（或鼻中隔）之間尚有小縫隙；3 分為下鼻甲與鼻中隔、鼻底緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變，息肉形成。（3）藥物評(píng)分：根據(jù)患兒每日用藥情況評(píng)估患兒對(duì)癥藥物的使用情況，采用標(biāo)準(zhǔn)化用藥記分，每天噴一次鼻用抗組胺藥記為1 分，噴用2 次記為2分，每日口服1 次抗組胺藥記為1 分，初始劑量對(duì)照組和觀察組均為每日兩次噴鼻，1 次口服，共記分3 分。所有藥物使用記錄的累積分即為藥物總評(píng)分（total medication score，TMS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪期間嚴(yán)密監(jiān)視患者病情，記錄患者體征變化及用藥變化。其中對(duì)照組2 例因更換號(hào)碼失訪，未進(jìn)行復(fù)查。觀察組5 例因觀察過程中拒絕繼續(xù)治療終止觀察，其中有2 例考慮經(jīng)濟(jì)因素后拒絕進(jìn)一步治療，3 例因患兒依從性差拒絕配合用藥終止治療；觀察組3 例因更換號(hào)碼失訪，堅(jiān)持臨床治療的對(duì)照組和觀察組分別為77、64 例。

2.1 療效分析研究表明，對(duì)照組及觀察組在治療后3、6、12 個(gè)月較治療前的TNSS 評(píng)分及體征評(píng)分均下降。（1）TNSS 比較：用藥3 個(gè)月時(shí)，對(duì)照組和觀察組的TNSS 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；用藥6、12 個(gè)月后觀察組的TNSS 均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，觀察組在3、6、12 個(gè)月的TNSS 組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明患者應(yīng)用SLIT 療法3 個(gè)月時(shí)與對(duì)照組相比療效無明顯優(yōu)勢(shì)；但治療6 個(gè)月后效果突出，與同時(shí)段對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在1年內(nèi)隨著用藥時(shí)間增加，療效逐漸增強(qiáng)。（2）體征評(píng)分比較：用藥3 個(gè)月時(shí)，對(duì)照組和觀察組的體征評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明觀察組在3 個(gè)月時(shí)與對(duì)照組相比，對(duì)體征改善程度沒有明顯提高。但用藥6、12 個(gè)月時(shí)，對(duì)照組的體征評(píng)分均大于觀察組的體征評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，觀察組在3、6、12 個(gè)月時(shí)體征評(píng)分相較于治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明患者應(yīng)用舌下脫敏后對(duì)體征改善有效果，其中6、12 個(gè)月時(shí)效果改善明顯。（3）TMS 評(píng)分比較：初始用藥時(shí)兩組均按照規(guī)范療程用藥，TMS 評(píng)分均為3分。用藥3 個(gè)月時(shí)，對(duì)照組和觀察組的TMS 評(píng)分相較于初始用藥均有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組治療均有效。但兩組間TMS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組6、12 個(gè)月的TMS 相較于對(duì)照組明顯下降（P＜0.05）。表明SLIT 治療有助于減少藥物使用，同時(shí)在治療12 個(gè)月時(shí)，觀察組有43 例（67.2%）完全脫離用藥，而對(duì)照組僅3 例（3.8%）完全脫離藥物治療。見表2。

表2 治療前后臨床療效對(duì)比Tab.2 Comparison of clinical efficacy before and after treatment±s

表2 治療前后臨床療效對(duì)比Tab.2 Comparison of clinical efficacy before and after treatment±s

注：與同組治療前相比，*P ＜0.05；相同時(shí)間點(diǎn)，觀察組與對(duì)照組相比，#P ＜0.05

S 體征評(píng)分TMS 時(shí)間治療前3 個(gè)月6 個(gè)月12 個(gè)月TNS對(duì)照組9.20±1.22 5.94±1.27*4.89±1.02*4.52±0.86*觀察組9.70±1.33 5.85±1.29*2.71±1.12*#2.35±1.10*#對(duì)照組2.35±0.61 1.55±0.69*0.93±0.65*0.94±0.64*觀察組2.29±0.60 1.48±0.55*0.85±0.34*#0.62±0.48*#對(duì)照組3.00±0.00 1.81±0.63*1.44±0.68*1.25±0.51*觀察組3.00±0.00 1.76±0.52*0.51±0.55*#0.32±0.46*#

2.2 安全性分析觀察組64 例中僅3 例出現(xiàn)口腔粘膜瘙癢癥狀，未予特殊處理，隨療程治療后自行好轉(zhuǎn)，1 人出現(xiàn)一過性胃腸道不適，共出現(xiàn)2 次，未予特殊處理自行改善，未出現(xiàn)過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。同時(shí)為防止發(fā)生“過敏反跳”現(xiàn)象，對(duì)患者進(jìn)行宣教，如患者拒絕繼續(xù)脫敏治療告知患者采用藥量頻率遞減，2 周內(nèi)逐步停藥。

3 討論

目前認(rèn)為AR 的機(jī)制是機(jī)體針對(duì)環(huán)境變應(yīng)原產(chǎn)生過量的特異性IgE 而誘發(fā)的免疫及炎性反應(yīng)。吸入物變應(yīng)原可誘導(dǎo)特異性IgE 產(chǎn)生并與IgE 受體相結(jié)合，導(dǎo)致組胺和白三烯等炎性介質(zhì)釋放從而引起鼻癢、打噴嚏、清水樣涕等癥狀，同時(shí)組胺等炎性介質(zhì)的釋放還可誘導(dǎo)分泌細(xì)胞因子等，募集和活化嗜酸粒細(xì)胞及Th2 淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致炎性介質(zhì)如白三烯等的進(jìn)一步釋放，炎性反應(yīng)加重，鼻黏膜出現(xiàn)明顯組織水腫導(dǎo)致鼻塞［13-14］。

變應(yīng)原特異性免疫治療被認(rèn)為是目前惟一可能會(huì)改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法［15］。特異性免疫治療的主要治療方法包括兩種，其中皮下免疫治療已在臨床應(yīng)用一百余年，療效優(yōu)異［16］。但近年來有文獻(xiàn)表明其治療過程中可能會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，故臨床使用中受到限制［17］，而舌下脫敏治療因其更方便的使用方法，極小的不良反應(yīng)發(fā)生率，近年來在臨床上應(yīng)用逐漸增多［18-19］。SLIT 療法是一種免疫治療，通過改善患者免疫反應(yīng)，對(duì)參與疾病的多種細(xì)胞因子改變提高機(jī)體抗炎促炎能力，其作用機(jī)制主要為低劑量抗原被抗原提呈細(xì)胞處理而誘導(dǎo)T 輔助細(xì)胞分化，糾正機(jī)體Th1∕Th2 細(xì)胞因子的失衡［20］，從而達(dá)到治療疾病的目的，這種治療方法不僅干預(yù)疾病進(jìn)程而且可以預(yù)防新的致敏。

此次研究通過兩種方法對(duì)AR 患者進(jìn)行治療，提示SLIT 治療兒童AR 效果良好，能夠有效改善患兒臨床癥狀及減少藥物使用。在1年的觀察隨訪中，對(duì)照組和觀察組相比，用藥3 個(gè)月時(shí)兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SLIT 相對(duì)對(duì)照組無明顯優(yōu)勢(shì)；觀察組的臨床療效在6 個(gè)月時(shí)開始優(yōu)于對(duì)照組，表現(xiàn)在癥狀體征評(píng)分的下降，以及對(duì)癥藥物的減少使用，特別是在1年時(shí)觀察組有43 例（67.2%）可停用對(duì)癥藥物治療，而對(duì)照組僅3 例（3.8%）完全脫離藥物治療。PARK 等［21］統(tǒng)計(jì)了112 例15 歲以下亞洲兒童采用舌下含服粉塵螨滴劑特異性免疫治療，觀察1年，藥物評(píng)分及癥狀評(píng)分明顯比治療前低，生存質(zhì)量提高。YONEKURA 等［22］的研究顯示SLIT 的療效與患者最佳耐受劑量、時(shí)間有密切關(guān)系，多數(shù)患者半年起效，明顯療效要經(jīng)過30 周的治療方能達(dá)到。本次研究也發(fā)現(xiàn)SLIT 治療起效較慢，一般在6 個(gè)月時(shí)方出現(xiàn)較佳的治療效果，1年時(shí)效果明顯，與YONEKURA 的研究相符。這給臨床醫(yī)師在SLIT 治療上提供了指導(dǎo)依據(jù)，即臨床治療中需要注意對(duì)患者及家屬教育，告知患者脫敏治療的起效時(shí)間及藥物起效規(guī)律，以增強(qiáng)患者的治療信心，防止患者在早期治療中自覺癥狀無明顯改善而停藥。

本次研究顯示在第6 個(gè)月時(shí)兩組差異明顯，受限于門診患者隨訪時(shí)間的限定，無法對(duì)患者進(jìn)行每月隨訪，是本次實(shí)驗(yàn)的不足。同時(shí)根據(jù)藥物使用說明，一般脫敏治療周期建議治療2年以上，本次臨床研究目前僅隨訪了患者1年的治療效果，旨在評(píng)估患者1年內(nèi)的治療療效及顯現(xiàn)良好效果的時(shí)間，同時(shí)在后續(xù)的治療研究中將會(huì)對(duì)患者繼續(xù)治療并長(zhǎng)期隨訪，主要隨訪患者用藥2年及停藥后的療效，評(píng)估脫敏治療的長(zhǎng)期療效及療效時(shí)間。目前臨床SLIT 治療兒童過敏性鼻炎療程為2 ～3年，治療時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高，這也是許多患者無法用藥的重要原因之一，但如果考慮疾病導(dǎo)致生產(chǎn)力的損失以及停用對(duì)癥藥物使用等間接費(fèi)用，與單純的藥物治療相比，SLIT 的優(yōu)越性更加凸顯［23］。

在安全性方面，本次研究中觀察組64 例僅1 例患者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，后期自行好轉(zhuǎn)，在1年的治療過程中未出現(xiàn)諸如過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此SLIT 療法的安全性也在研究中得到了驗(yàn)證。

綜上，SLIT 治療起效較慢，但效果好，安全性強(qiáng)，用藥方便，避免了反復(fù)醫(yī)院就診的麻煩，且患者依從性較好，能夠有效改善患者臨床癥狀，減少患者臨床用藥，給廣大兒童變應(yīng)性鼻炎患者的治療提供了較好的治療思路，有望在臨床中進(jìn)行廣泛應(yīng)用。