王煜嬌 袁雪雯 劉倩琦

1 病例資料

患兒男性，7歲，2018年8月15日因“間斷嘔吐4年余，加重3天”收住南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科病房?；純喝朐呵?年頻繁反酸嘔吐，1～2次/月，以冬春、秋冬季明顯。后因間斷“嘔吐、腹痛”于門診予補液對癥等治療好轉(zhuǎn)。入院前3天患兒嘔吐加重，并伴脫水、低鈉血癥，遂以“腎上腺皮質(zhì)功能減退危象”收住入院?；純簽榈谝惶サ谝划a(chǎn)，足月順產(chǎn)，新生兒期有“黃疸、敗血癥”病史。父母均體健，且非近親婚配，否認家族性遺傳病及傳染病史。體格檢查：血壓91/64 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，神志清，精神欠佳，全身皮膚彈性稍差，眼窩略凹陷，全身皮膚顏色較黑，以褶皺處較明顯，雙側(cè)睪丸容積2 mL，陰莖長3.5 cm，未見陰毛生長，心、肺、腹及神經(jīng)查體未見異常。輔助檢查：血氣分析示pH 7.229，堿剩余(base excess,BE)22.1 mmol/L(-3～3 mmol/L)(括號內(nèi)為正常值范圍)，碳酸氫鹽9.3 mmol/L(21～25 mmol/L)；血糖正常；血電解質(zhì)示鉀5.78 mmol/L(3.5～5.5mmol/L，鈉 120 mmol/L(135～145 mmol/L)，氯83.7 mmol/L(98～106 mmol/L)。性激素六項未見明顯異常。血17α羥孕酮、血硫酸脫氫表雄酮、血雄烯二酮均正常；皮質(zhì)醇正常，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)>2 000.0 pg/mL(0～46 pg/mL)；甲狀腺功能正常。遺傳代謝病血液檢查示多種氨基酸及?；鈮A水平增高，遺傳代謝病尿液檢查未見異常。骨齡發(fā)育相當于7～8歲，頭顱及垂體核磁平掃未見明顯異常；腎上腺B超未探及明顯異?；芈暎I上腺平掃示雙側(cè)腎上腺形態(tài)失常、纖細。診斷：腎上腺皮質(zhì)功能減退危象。住院期間予琥珀酸氫化可的松靜脈滴注，電解質(zhì)漸接近正常，ACTH明顯下降，逐漸過渡到醋酸氫化可的松口服，出院時醋酸氫化可的松劑量為5 mg，每日3次(20 mg/m)，9α-氟氫可的松劑量為0.05 mg，每日2次。并囑患兒門診隨訪至今。治療2個月后患兒電解質(zhì)恢復(fù)正常范圍，ACTH也逐漸下降至正常。為明確患兒腎上腺皮質(zhì)功能減退的病因，在獲得家屬知情同意后，對患兒及其父母行基因突變檢測(由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所檢測)?；純夯驒z測結(jié)果示NR0B1基因1～2號外顯子缺失(圖1)，患兒母親基因檢測結(jié)果為X染色體上的NR0B1基因外顯子1和2雜合缺失(圖2)，患兒父親未檢測出相關(guān)基因突變。故確診為X連鎖先天性腎上腺發(fā)育不全(X-linked adrenal hypoplasia congenita，XL-AHC)。

圖1 基因檢測結(jié)果

圖2 基因檢測結(jié)果

2 討論

XL-AHC是一種罕見的X性染色體隱性遺傳的先天性類固醇代謝病。XL-AHC由NR0B1基因突變引起，基因突變導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)改變，最終造成患者功能異常。NR0B1基因存在于垂體分泌促性腺激素的細胞和下丘腦核團中，在合成類固醇激素的內(nèi)分泌腺體中表達，主要調(diào)節(jié)腎上腺和性腺發(fā)育、分化，激素的合成與分泌。

NR0B1基因突變所致XL-AHC的臨床表現(xiàn)多樣，且嚴重程度不一、發(fā)病年齡差異也很大。此病臨床特點主要為嬰兒期或兒童期的腎上腺皮質(zhì)功能不全，青春期的促性腺功能低下和成年后的生精障礙。XL-AHC青春期的啟動時間不固定，大部分患兒不能進入青春期，少部分患兒會出現(xiàn)性早熟，而且在同一家系中，同一突變可能有不同的性腺發(fā)育表現(xiàn)。而晚發(fā)型患者常在青少年期或成年期發(fā)病，病情較早發(fā)型輕，常合并性腺功能低下、無精癥。除了上述常見的臨床表現(xiàn)，部分患兒還會出現(xiàn)生長激素缺乏導(dǎo)致生長速率減慢，臨床中患兒身高增長情況也是需要注意監(jiān)測的。國外絕大多數(shù)XL-AHC患者發(fā)病年齡集中在出生后2個月, 少數(shù)介于2～9歲之間。本例患兒為7歲男童，是因反復(fù)嘔吐后出現(xiàn)低鈉高鉀電解質(zhì)紊亂及脫水癥狀就診的。該患兒尚未到青春發(fā)育時期，亦無性早熟表現(xiàn)，故在隨訪中需關(guān)注患兒性腺發(fā)育情況。

腎上腺皮質(zhì)功能不全是XL-AHC最常見的臨床表現(xiàn)，早發(fā)型患兒常表現(xiàn)為此。發(fā)病年齡越早，臨床癥狀也越重，當鹽皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素分泌不足時，常會導(dǎo)致體質(zhì)量不增或下降、拒食、嘔吐、腹瀉、脫水、易感染，而與ACTH同源的促黑激素分泌增多造成皮膚粘膜的色素沉著，化驗檢查可見代謝性酸中毒、低血糖、低血壓、低血鈉、高血鉀等，若不及時處理，常危及生命。若僅根據(jù)患兒腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床特征易誤診為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 (congenital adrenal hyperplasia, CAH) 、醛固酮缺乏癥及原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 (Addison病) 等。

目前，NR0B1基因型與NR0B1臨床表型的相關(guān)性還未建立，XL-AHC臨床表型的多樣性(嘔吐、腹瀉、體質(zhì)量不增、喂養(yǎng)困難、失鹽危象、性早熟、性腺功能低下)可能與基因突變部位有關(guān)，也可能與非基因因素有關(guān)，而其中的相關(guān)機制仍需要進一步探索。對于懷疑為XL-AHC的患者，需完善血生化、血氣分析、腎上腺皮質(zhì)功能，必要時行ACTH激發(fā)試驗來協(xié)助診斷。在此病的診斷上，影像學(xué)可表現(xiàn)為腎上腺體積小或缺如，但很多時候并無特異性影像學(xué)表現(xiàn)。本例患兒入院后檢查示ACTH明顯升高，而血17α羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮無明顯增高，骨齡符合實際年齡，無生長加速和性早熟表現(xiàn)，并結(jié)合腎上腺的影像學(xué)表現(xiàn)，可排除CAH。但是導(dǎo)致患兒腎上腺功能減退的病因尚不清楚，進一步完善基因檢測示患兒NR0B1基因缺失，且其母親也顯示該基因缺失，最后確診為XL-AHC。

對于XL-AHC的治療，目前臨床上主要針對三個方面來進行，一是對于腎上腺皮質(zhì)功能不全的治療，主要是糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素的替代治療，病程前期糖皮質(zhì)激素可予較高劑量靜脈用藥，待病情穩(wěn)定，劑量可漸減量，改為口服氫化可的松及氟氫可的松。但是糖皮質(zhì)激素目前無最合理的推薦劑量，需要依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗，尋找到既能控制病情又能最大限度減少藥物副作用的劑量。二是對于性腺發(fā)育不全的治療，臨床上有行睪酮替代治療幫助男性化的產(chǎn)生或絨毛膜促性腺激素用于刺激睪酮的產(chǎn)生，但是不管是睪酮還是絨毛膜促性腺激素，對生精并無改善作用，需要借助輔助生殖技術(shù)幫助配偶受孕。三是身高的助長治療，該類患者運用生長激素改善身高并不是禁忌證。本例患兒使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素治療來改善腎上腺功能，并囑定期隨訪來調(diào)整藥物劑量?；純弘娊赓|(zhì)逐漸恢復(fù)至正常范圍，ACTH也逐漸下降至正常。后期隨訪中患兒身高一直處于同性別、同年齡、同種族正常兒童身高的-1SD到-2SD之間，且生長速率能達到每年7厘米，故尚未進行促身高相關(guān)治療。