宋 朝 趙 婉 馬華安

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、咽喉反流(laryngopharynealreflux，LPR)和分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是耳鼻咽喉科3組常見疾病，均具有病因?qū)W及病理生理機制復(fù)雜的特點。流行病學(xué)方面，有研究指出國內(nèi)成人OSA患病率約為3.5%，兒童為1%～5.6%，LPR的人群患病率在5%～18.88%之間，作為“兒童早期職業(yè)病”的SOM罹患率則為6.67%。隨著基礎(chǔ)及臨床研究的深入，3組疾病間的聯(lián)系也被逐步認(rèn)識。研究3者間的聯(lián)系，對于臨床診療策略的規(guī)范化、個體化、精準(zhǔn)化發(fā)展具有重要實用意義。本文對目前國內(nèi)外3組疾病的相關(guān)研究進展綜述如下。

1 疾病概況

1.1 OSA OSA是指以睡眠過程中頻繁發(fā)生上氣道阻塞、通氣不足、呼吸暫停和日間嗜睡為特征的疾病。本病病因主要為上氣道解剖異常，其中腭咽水平的解剖變異如軟腭松弛、咽腔狹窄、咽部黏膜肥厚、舌體肥大、扁桃體及腺樣體肥大等最為常見。年齡、性別、肥胖、飲酒、神經(jīng)肌肉疾病、LPR和胃食管反流等可能是OSA的重要危險因素。OSA的嚴(yán)重程度常用呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、最低血氧飽和度、Epworth嗜睡評分(Epworth sleepiness scale，ESS)等指標(biāo)進行評定。

1.2 LPR LPR是胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位(鼻腔、口腔、咽喉、支氣管、肺)，引起一系列癥狀和體征的總稱，常見癥狀有持續(xù)清嗓、慢性咳嗽、聲帶肉芽腫等。LPR根據(jù)下咽部反流物pH值，可分為酸性反流(pH<4)、弱酸性反流(4≤pH≤7)和堿性反流(pH>7)，后兩者合稱為非酸性反流。LPR的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因而國內(nèi)外尚無統(tǒng)一且規(guī)范的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療過程中常存在認(rèn)識不足或過度診斷等情況。反流癥狀指數(shù)評分量表(reflux symptom index,RSI)、反流體征評分量表(reflux finding score，RFS)及24小時喉咽食管雙探頭pH監(jiān)測(簡稱Dx-pH)是該病目前常用的診斷和評估方法。

1.3 SOM SOM是以中耳積液和傳導(dǎo)性聽力下降為主要特征的疾病。本病發(fā)病機制有“中耳負壓學(xué)說”、“感染學(xué)說”、“細胞因子學(xué)說”、“變態(tài)反應(yīng)學(xué)說”和“電離輻射損傷學(xué)說”等。SOM有“兒童早期職業(yè)病”之稱，據(jù)報道，1歲以內(nèi)超過50%、2歲以內(nèi)約60%的兒童均有相關(guān)病史，6.8%以上患兒病情可持續(xù)超過3個月。兒童咽鼓管相較成人更加短、平、寬、直，因此中耳腔環(huán)境更易受到外來因素的侵?jǐn)_，這可能構(gòu)成了兒童群體罹患率遠高于成人的解剖基礎(chǔ)。此外，臨床中觀察到腺樣體肥大、上呼吸道感染及LPR等與SOM發(fā)病均有相關(guān)性。

2 疾病間的相互作用

2.2 LPR對OSA的影響 OSA與LPR間因果關(guān)系并非是單方向的，LPR對于OSA癥狀的加重可能也具有推波助瀾的作用。在Elhennawi等的研究中，62例患者依據(jù)RSI評分值分為3組，結(jié)果證實RSI評分與中-重度OSA患病人次成正相關(guān)，當(dāng)RSI>20分時，重度OSA發(fā)病數(shù)驟增，輕度OSA患者則極少。Caparroz等的研究也發(fā)現(xiàn)RSI陽性(>13分)且RSF陽性(>7分)的患者比對照組患者AHI程度更嚴(yán)重，平均每小時達57.5次，雙陽性組患者夜間血氧飽和度低于90%的時長也顯著更長。通過治療返酸是否可以緩解OSA病情，近年來的研究對此存有爭議。Steward等、Orr和Rassameehiran等認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)治療OSA無效，在其研究中，抗反酸治療后患者在睡眠質(zhì)量上雖有主觀感受的變化，但AHI、最低血氧飽和度等客觀指標(biāo)并無改善。另一方面，其他學(xué)者提出了藥物治療有效的觀點。柴小花等研究26例患者接收3個月采用泮多拉唑口服治療，LPR癥狀改善同時，AHI由平均每小時50.52次降低到29.47次，藥物療效確切。Ermis等通過隨訪22例患者3個月采用蘭索拉唑口服治療效果給出了類似結(jié)論，AHI由治療前的32.28次/小時降為18.46次/小時(

P

=0.012)。楊利波采用雷貝拉唑、多潘立酮聯(lián)合用藥，治療后患者AHI與治療前雖無明顯變化，但夜眠中最低血氧飽和度數(shù)據(jù)有所改善，且CT影像數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)治療后患者鼻咽區(qū)、腭后區(qū)、舌后區(qū)及會厭區(qū)通氣橫截面積有一定程度擴大。

2.3 OSA對SOM的影響 SOM每年新發(fā)確診病例可達220萬，其中50%～90%是5歲以內(nèi)學(xué)齡前兒童。國內(nèi)學(xué)者肖寧對129例3～10歲診斷為OSA患兒的聽力篩查結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)同時患有SOM的患兒人數(shù)達23例，兩病共患率為17.83%。Johnston等研究顯示，年齡在16周歲以下的OSA組患兒SOM發(fā)病率高于單純睡眠呼吸障礙組及復(fù)發(fā)性扁桃體炎組。楊峰等報道32例OSA患兒的中耳功能與26例正常兒童相比，鼓室內(nèi)峰壓值更偏向負值，氣導(dǎo)聽閾值提高的現(xiàn)象更明顯。趙光輝等曾報道18例難治性SOM患者在接受6個月CPAP治療后，純音聽閾平均氣骨導(dǎo)差由34.25 db改善為15.14 db，同時有14例患者鼓室導(dǎo)抗圖從B型曲線恢復(fù)為A型。

關(guān)于成人OSA與SOM相關(guān)性的研究尚較少，一方面可能是成人SOM發(fā)病率顯著低于兒童，另一方面成人SOM發(fā)病多伴有明確病因，如繼發(fā)于上呼吸道感染、過敏性鼻炎或者鼻咽部腫瘤。林杰等通過研究176例鼻源性中耳炎的發(fā)病規(guī)律，提出“鼻源性分泌性中耳炎”概念，意指由于鼻腔結(jié)構(gòu)異?？梢鸪扇薙OM，原因是鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大可通過蝶腭神經(jīng)、鼻腭神經(jīng)產(chǎn)生黏膜刺激反應(yīng)，致咽鼓管阻塞、咽鼓管逆行性感染，繼發(fā)中耳積液。然而該研究中患者未經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖檢查不能明確OSA診斷，在成人群體中兩組疾病的相關(guān)性有待進一步研究。

2.4 LPR對SOM的影響 研究證實LPR可能與SOM發(fā)病存在相關(guān)性。Karyanta對耳鼻咽喉科門診28例非LPR患者及28例LPR患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)LPR組的SOM發(fā)病率為32.14%，遠高于非LPR組的7.14%。 Sone等選擇410例健康人與62例SOM患者進行比較，發(fā)現(xiàn)健康組LPR的發(fā)病率為7.1%，而SOM組反流發(fā)生率達21.0%。Aydn等報道20例SOM患兒鼻咽及食管反流發(fā)生率達55%，遠高于健康組的發(fā)生率。湯智平等通過研究54例SOM患者中耳積液樣本特征，提出LPR不僅增加SOM發(fā)病率，還會影響疾病嚴(yán)重程度。當(dāng)RSI陰性時，中耳積液以漿液性為主；而RSI陽性時，積液會表現(xiàn)出更高的密度與黏稠度，以黏性、膠狀液居多。Dogru等運用酶聯(lián)免疫方法檢測了31例SOM患兒中耳積液及血清樣本里胃蛋白酶原水平，前者胃蛋白酶原平均水平為211.69 ng/mL，明顯高于血清中胃蛋白酶原水平。國內(nèi)學(xué)者羅花南等進行了類似報道：實驗組對象為SOM患兒，對照組選擇行人工耳蝸植入的患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)38例SOM患兒中耳灌洗液胃蛋白酶和胃蛋白酶原的濃度分別為(48.80±415.99)ng/mL和(676.32±336.71)ng/mL，顯著高于人工耳蝸植入組的(8.20±4.59)ng/mL及(77.27±50.33)ng/mL。雷蕾等的報道指出83例SOM成人中耳灌洗液胃蛋白酶平均濃度為(23.72±26.64)ng/mL，在人工耳蝸植入的成人中耳灌洗液中則未檢出胃蛋白酶含量。中耳乳突黏膜無分泌胃蛋白酶的功能，“外源性”胃蛋白酶的出現(xiàn)提示LPR發(fā)生時胃內(nèi)容物或許可循自然解剖途徑進入中耳腔，從而繼發(fā)SOM慢性炎癥。

3 疾病間相互作用的可能機制

3.1 OSA加重LPR OSA對LPR的影響確切機制尚未闡明，本文將可能的機制歸納為機械力學(xué)改變和動力功能改變2類。

3.1.1 機械力學(xué)改變：食管的“吸允”作用 程莉雅對30例OSA患者的食管壓力狀態(tài)進行研究發(fā)現(xiàn)，在夜間睡眠中發(fā)生低通氣時食管內(nèi)負壓平均為-10.12 cmHO ～-50.29cmHO，呼吸暫停事件發(fā)生時負壓可高達-89.39cmHO；與之對應(yīng)，Kuribayashi等在研究中觀察到，呼吸暫停過程中食道上括約肌和胃食管交界處肌肉壓力僅有-0.7 mmHg ～12.7mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)、1.5 mmHg ～10.3mmHg。OSA患者吸氣相上氣道阻塞會引起食管內(nèi)負壓上升，特別是發(fā)生呼吸暫停時，在呼吸動作重啟呼吸努力使得食管內(nèi)負壓驟然增加，當(dāng)負壓達到甚至超越食道上、下括約肌作用力后，食管便會對胃內(nèi)容物發(fā)生頻繁“吸吮”，由此繼發(fā)LPR。

3.1.2 動力功能改變：消化道的運動功能失調(diào) 研究表明，OSA患者消化道系統(tǒng)可出現(xiàn)動力功能的紊亂，包括：①食管傳輸和清除能力下降，常見如液體吞咽或黏滯性吞咽時食管蠕動起始速度下降、食道下括約肌松弛率增加；②胃收縮幅度、收縮頻率下降，胃排空率降低;③長期睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可伴隨直腸腸壁順應(yīng)性、直腸內(nèi)貯存異常增大等改變，進一步腹內(nèi)壓、胃內(nèi)壓升高，LPR發(fā)生率增加。

3.2 LPR加重OSA LPR發(fā)生時胃內(nèi)返流物抵達口鼻咽腔，其成分復(fù)雜，包括胃酸、胃蛋白酶、膽汁和胰液分泌物等，即可有酸性損害也可有非酸性損害，能給咽喉帶來多種形式的負面影響。LPR加重OSA的機制，可能與反流發(fā)生后咽喉黏膜的損傷以及咽喉反射功能障礙等有關(guān)。

3.2.1 反流損傷理論：咽喉黏膜、淋巴組織炎等炎性增生 通常認(rèn)為，LPR過程中胃酸與胃蛋白酶對咽喉部組織炎性刺激廣泛存在，長期喉腔黏膜炎癥可表現(xiàn)為后聯(lián)合、杓間切跡黏膜水腫肥厚，以及杓會厭皺襞、會厭黏膜的慢性增生，嚴(yán)重者還可直接伴發(fā)聲帶息肉、聲帶任克氏水腫和聲帶肉芽腫加重聲門區(qū)阻塞；咽淋巴內(nèi)環(huán)同樣受反流影響，例如在LPR患者喉部CT檢查結(jié)果中發(fā)現(xiàn)舌扁桃體組織存在淋巴反應(yīng)性增生，厚度最高可達7.4 mm(正常標(biāo)準(zhǔn)<2.7mm),顯著增加了上氣道狹窄。

3.2.2 反射障礙理論：吞咽反射的減弱 人體杓會厭皺襞區(qū)域黏膜存在喉的機械感受器與化學(xué)感受器，可以感知喉腔壓力、酸堿度、氣流和溫度變化?！皟善鳌痹诤砬鍧嵐δ苤衅鸬健皪徤凇钡淖饔茫寒?dāng)黏膜正常功能未受損時,咽喉反流物可刺激這些感受器，神經(jīng)沖動循喉上神經(jīng)內(nèi)支上傳，孤束核及疑核整合信息后由迷走神經(jīng)再次下傳，產(chǎn)生喉內(nèi)收反射(laryngeal adductor reflex ，LAR),即聲帶內(nèi)收性動作關(guān)閉聲門減少誤吸，同時激活喉部吞咽反射動作，喉內(nèi)肌群聯(lián)動將胃酸及其他分泌物吞咽入食管。研究證明，LPR會破壞咽喉黏膜“兩器”的感知功能，反流越頻繁的患者LAR閾值越高，吞咽反射越難以觸發(fā)，進而在下咽部形成內(nèi)源性上呼吸道分泌物潴留，上氣道阻力驟增，加重OSA。

3.3 OSA加重SOM

3.3.1 解剖變異的影響 在兒童群體，腺樣體肥大和扁桃體肥大是OSA的主要病因，同時也是SOM的首要病因。腺樣體肥大的OSA患兒，SOM發(fā)病的機制可能與以下3點有關(guān)：①咽鼓管咽口被肥大的腺樣體組織機械性阻塞，中耳出現(xiàn)引流障礙且中耳調(diào)壓功能受限，繼而中耳腔內(nèi)高負壓狀態(tài)發(fā)生中耳積液；②病變的腺樣體組織內(nèi)存在多種菌落聚集(如肺炎鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌)，微生物的次級代謝產(chǎn)物可能會發(fā)生咽鼓管逆行性感染引起中耳的炎癥；③腺樣體肥大后其免疫功能的變化也值得注意，有報道指出肥大腺樣體組織中多種細胞因子呈高表達，鼻咽腔微環(huán)境的局部免疫反應(yīng)可能參與了SOM的發(fā)生。扁桃體肥大是否可以引起SOM常不被臨床醫(yī)師重視，鄒新博等研究指出扁桃體IV°肥大是兒童SOM發(fā)病的重要危險因素，致病機制與腺樣體肥大相似。

3.3.2 低氧血癥的影響 OSA是上氣道阻塞引起的睡眠呼吸障礙性疾病，呼吸暫停和低通氣是疾病的最重要特征，低氧血癥貫穿了整個疾病的始末。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxiainducible factor-1，HIF-1)作為轉(zhuǎn)錄因子在正常狀態(tài)下易被降解，在低氧狀態(tài)時降解顯著減少。HIF-1可以進一步激活促紅細胞生成素基因表達，加速紅細胞生成來緩解組織缺氧，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。HIF-1同時還可介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過表達，VEGF動員缺氧部位血管生成細胞進入循環(huán)，引起黏膜下毛細血管大量重塑與新生，后者正是SOM咽鼓管、鼓室黏膜的病理學(xué)表現(xiàn)。在動物實驗中，Cheeseman等發(fā)現(xiàn)SOM小鼠中耳積液細胞內(nèi)HIF-1與VEGF的調(diào)控基因表達明顯增多，為“缺氧-HIF-1-VEGF-SOM”假說提供了有力證據(jù)。

3.4 LPR加重SOM LPR對SOM發(fā)病作用的機制還未完全闡明，咽喉反流物對中耳環(huán)境的破壞是SOM發(fā)病的重要誘因，但其中的致病機制是復(fù)雜的，哪種因素占據(jù)主導(dǎo)地位還有待進一步研究。現(xiàn)有的研究報道認(rèn)為中耳負壓學(xué)說、感染學(xué)說、細胞因子學(xué)說可能參與其中。

3.4.1 中耳負壓學(xué)說 咽鼓管是連接中耳和外界的唯一自然解剖途徑，胃酸反流直接刺激咽鼓管后，咽鼓管表面活性物質(zhì)如磷脂、多糖等化學(xué)成分受損，咽鼓管開放閾值增加；胃酸還將對咽鼓管黏膜纖毛產(chǎn)生損害，引起黏液毯清潔功能障礙。這點已在動物反流模型中得到驗證，如White等的研究中，間斷向大鼠鼻咽部灌注含有鹽酸的稀釋液7天，結(jié)果顯示大鼠咽鼓管被動開啟壓、咽鼓管粘液纖毛清除時間顯著增加。

3.4.2 感染學(xué)說與細胞因子學(xué)說 有文獻報道，肺炎鏈球菌或胃蛋白酶等成份反流入中耳腔，可以誘導(dǎo)鼓室內(nèi)高分泌細胞粘蛋白相關(guān)基因(包括MUC4、MUC5AC、MUC5B)過表達，粘蛋白分泌過量，纖毛運動超負荷，中耳積液的排泄受阻；幽門螺旋桿菌反流進入鼓室內(nèi)，可直接刺激黏膜上皮細胞表達白細胞介素、腫瘤壞死因子α等炎性因子，介導(dǎo)黏膜的炎癥反應(yīng)。

3.4.3 其他 咽喉反流物進入鼓室后，還可介導(dǎo)鼓室內(nèi)黏膜上皮細胞向杯狀細胞化生，中耳腔內(nèi)液體分泌量增多，蓄積鼓室內(nèi)導(dǎo)致SOM。

通過學(xué)習(xí)OSA、LPR、SOM之間的聯(lián)系，有助于臨床工作者加深對疾病的理解，給疾病的診治提供新的思路，同時也有助于后續(xù)研究者發(fā)現(xiàn)新的科學(xué)問題。3組疾病間的相互關(guān)系雖漸被逐漸闡明，但指導(dǎo)臨床仍存有一些疑惑未能解答，如LPR、OSA共患者，如何規(guī)范化PPIs及促胃腸動力藥物的使用；鼻腔解剖變異介導(dǎo)的OSA，積極開展鼻部手術(shù)是否可使SOM患者獲益； LPR是否為難治性SOM的重要病因等。綜上所述問題，有待后續(xù)研究繼續(xù)探索。