[摘要]目的 探討慢性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)隱球菌性腦膜炎的臨床特點(diǎn)、診治方法和經(jīng)驗(yàn)。方法 報(bào)告1例慢性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)隱球菌性腦膜炎病人，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其病因、臨床特點(diǎn)、診治經(jīng)過及治療經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果 病人經(jīng)兩性霉素B規(guī)范治療后腦脊液中未再檢測到隱球菌，效果顯著。結(jié)論 慢性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)隱球菌性腦膜炎較為少見，容易漏診，病死率極高，早期診斷和積極治療可獲得較好的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]白血病，淋巴細(xì)胞，慢性，B細(xì)胞;隱球菌;病例報(bào)告

[中圖分類號(hào)]R557.4;R733.7

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號(hào)]2096-5532（2021）02-0306-03

[ABSTRACT]Objective To investigate the clinical features， diagnosis， and treatment of chronic lymphoblastic leukemia with cryptococcal meningitis. "Methods A patient with chronic lymphoblastic leukemia and cryptococcal meningitis was reported and related articles were reviewed to summarize its etiology， clinical features， and diagnosis and treatment experience. "Results"Cryptococcus was not detected in cerebrospinal fluid after the standard treatment with amphotericin B， and the patient had good clinical outcome. "Conclusion Chronic lymphoblastic leukemia with cryptococcal meningitis is relatively rare in clinical practice with high rate of missed diagnosis and mortality rate， and early diagnosis and active treatment can help to achieve good prognosis.

[KEY WORDS]leukemia， lymphocytic， chronic， B-cell; cryptococcus; case reports

慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是血液系統(tǒng)疾病的一種，好發(fā)于老年人。由于人口老齡化，其發(fā)病率逐年增加。近年來因?yàn)榘邢蛩幬锏膽?yīng)用，該病病人生存期明顯延長。CLL病人疾病過程中存在免疫缺陷，可以并發(fā)各種嚴(yán)重感染，但是并發(fā)隱球菌性腦膜炎的報(bào)道較少見[1-2]。本文報(bào)告我院收治CLL并發(fā)隱球菌性腦膜炎病人1例臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為其診治提供參考。

1 病例報(bào)告

病人，女，55歲。2017年9月5日因無明顯誘因出現(xiàn)頸部包塊伴乏力、盜汗而入院。查體：貧血貌，雙側(cè)頸部、腋窩下、腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)大，最大者直徑約5 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度可，局部無壓痛、破潰。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.47×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)6.17×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計(jì)數(shù)154×109/L。淋巴結(jié)穿刺活檢示：淋巴組織增生性病變，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，內(nèi)見異常淋巴細(xì)胞浸潤，考慮淋巴瘤可能性大。骨髓形態(tài)學(xué)示：明顯增生骨髓象，以成熟淋巴細(xì)胞為主，幼稚淋巴細(xì)胞占5%，巨核細(xì)胞數(shù)少，血小板少見。骨髓細(xì)胞免疫分型示：異常細(xì)胞占有核細(xì)胞的94.07%，表達(dá)CD19、CD43、CD23、CD200、sIgD、CLambda，弱表達(dá)CD20、CD5、CD79b、CD81、CD22、CD11c，符合CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）診斷。骨髓病理示：骨髓增生極度活躍（細(xì)胞容積90%），可見小淋巴細(xì)胞彌漫性增生，比例約80%，可識(shí)別粒紅細(xì)胞少見，巨核細(xì)胞可見，分葉核為主;免疫組化結(jié)果：腫瘤細(xì)胞CD7（-），CD20部分（+），Pax-5（+），CD138（-），Kappa（-），Lambda（-），CD23（+），CyclinD1（-），TDT（-）。符合CLL/SLL表型。胸部、腹部CT示：雙肺見散在斑片及模糊小結(jié)節(jié)影，右肺下葉后基底段胸膜下結(jié)節(jié)灶，雙側(cè)腋窩、雙肺門、鎖骨上下區(qū)、縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)大;腹腔內(nèi)、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)大。診斷為CLL/SLL（Rai分期Ⅳ期B，Binet分期C期）。

病人診斷明確后，行1療程CAP方案（環(huán)磷酰胺0.6 g第1天、多柔比星脂質(zhì)體40 mg第1天、潑尼松100 mg第1～5天）化療，1療程COP方案（環(huán)磷酰胺0.6 g第1天、長春地辛2 mg第1天、潑尼松100 mg第1～5天）化療?；熃Y(jié)束后病人出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞沉降率44 mm/1 h，C-反應(yīng)蛋白5.53 mg/L，降鈣素原0.227 μg/L;內(nèi)毒素測定、真菌G試驗(yàn)、曲霉菌GM試驗(yàn)、布魯菌膠乳凝集試驗(yàn)、出血熱病毒抗體檢測、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA測定均陰性。胸部CT：雙肺見散在斑片及模糊小結(jié)節(jié)影。病人反復(fù)發(fā)熱，先后給予氟康唑、舒普深、伏立康唑、利奈唑胺抗感染，輔以營養(yǎng)補(bǔ)液及對癥支持治療，效果不佳。期間行痰涂片、支氣管鏡檢查結(jié)核桿菌排除肺結(jié)核。病人仍反復(fù)高熱，并出現(xiàn)頭痛，逐漸進(jìn)展為劇烈頭痛，每次持續(xù)8～10 min;伴陣發(fā)性噴射性嘔吐，嘔吐物為黃綠色胃內(nèi)容物，與進(jìn)食無關(guān);伴有四肢肌力明顯下降，不能行走。顱腦MRI檢查：左半卵圓中心區(qū)、雙側(cè)顳頂葉、雙枕葉皮質(zhì)區(qū)散在多發(fā)擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）高信號(hào)灶，右頂葉腦溝內(nèi)亦見稍高DWI及磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）信號(hào)灶。顱腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)灶，考慮感染性病變或腫瘤浸潤可能性大。次日腰椎穿刺檢查：腦脊液清亮，壓力為3.726 5 kPa;腦脊液生化：氯化物104 mmol/L，葡萄糖1.2 mmol/L，蛋白質(zhì)837 mg/L。腦脊液離心涂片未見腫瘤細(xì)胞;腦脊液細(xì)菌涂片抗酸染色未見抗酸桿菌;腦脊液墨汁染色見隱球菌。診斷為：隱球菌性腦膜炎。靜脈給予兩性霉素B（25 mg/d）治療后，病人體溫逐漸降至正常，頭痛緩解。期間每周行2次腰椎穿刺，每次引流腦脊液15 mL以減輕顱內(nèi)高壓癥狀。4周后復(fù)查腦脊液壓力正常，隱球菌未檢出。病情好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)氟康唑400 mg/d口服。3個(gè)月后病人又出現(xiàn)頭痛，考慮隱球菌性腦膜炎未治愈，復(fù)查腦脊液隱球菌陽性。再次給予兩性霉素B及腰椎穿刺降低顱內(nèi)壓治療，1個(gè)月后測腦脊液壓力正常，隱球菌檢查陰性。病人累計(jì)用兩性霉素B共3個(gè)月，序貫口服氟康唑400 mg/d半年，隱球菌性腦膜炎治愈。同時(shí)，持續(xù)口服靶向藥物伊布替尼治療CLL。目前病人血常規(guī)正常;四肢肌力完全恢復(fù)，能正常行走;頭痛消失，生活能自理。定期門診隨訪。

2 討 論

CLL是B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，主要表現(xiàn)為血液、骨髓、淋巴結(jié)及脾臟中成熟的CD5陽性B淋巴細(xì)胞克隆增殖[1-3]。部分CLL病人可表現(xiàn)為皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)等結(jié)外浸潤。國內(nèi)曾有6例CLL中樞浸潤的報(bào)道[4-7]。本例病人在患病期間出現(xiàn)了中樞相關(guān)癥狀，包括頭痛、嘔吐、肌張力下降等，臨床上要鑒別CLL中樞浸潤的可能。給予病人顱腦MRI檢查，并行腰椎穿刺檢查，通過腦脊液墨汁染色在病人腦脊液中找到隱球菌，排除CLL中樞浸潤，提示該病人并發(fā)隱球菌性腦膜炎。

隱球菌性腦膜炎是最常見的繼發(fā)性隱球菌病，多發(fā)生于HIV感染的病人[8]。隱球菌經(jīng)肺感染人體后，再通過血行播散的方式進(jìn)入顱內(nèi)，導(dǎo)致腦膜炎的發(fā)生。隱球菌性腦膜炎發(fā)病早期癥狀及體征均不典型，常表現(xiàn)為亞急性或慢性腦膜炎，臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、漸進(jìn)性頭痛及精神癥狀（包括嗜睡、定向力障礙、行為改變等）[9]，惡心和嘔吐較為劇烈，顱內(nèi)壓增高及腦膜刺激征比較明顯，容易誤診及漏診。隨著病情的發(fā)展，可逐步累及腦神經(jīng)，出現(xiàn)一系列的神經(jīng)功能障礙[10-11]。本例病人在化療后出現(xiàn)發(fā)熱、肺部斑片狀影，經(jīng)反復(fù)抗感染治療后發(fā)熱不緩解，考慮病人可能發(fā)生肺結(jié)核，后通過相關(guān)檢查排除肺結(jié)核[12];之后行腰椎穿刺檢查確診隱球菌性腦膜炎?？紤]可能的感染途徑為肺部感染隱球菌之后，通過血行感染的方式進(jìn)入顱內(nèi)，導(dǎo)致病人出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀。后經(jīng)兩性霉素B治療體溫好轉(zhuǎn)，肺部CT檢查病灶消失，證實(shí)本文病人肺部感染隱球菌入血后導(dǎo)致顱內(nèi)隱球菌感染的發(fā)生。需要指出的是，隱球菌性腦膜炎病人顱內(nèi)壓增高，腦脊液壓力≥1.961 2 kPa[13]。有研究顯示，隱球菌莢膜多糖通過物理作用堵塞蛛網(wǎng)膜顆粒，導(dǎo)致腦脊液重吸收障礙，從而發(fā)生顱內(nèi)壓增高。而炎癥反應(yīng)是顱內(nèi)壓增高的另一個(gè)重要原因，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)水腫、腦脊液增多，從而引起顱內(nèi)壓增高[14]。所以臨床上及時(shí)有效地降低病人顱內(nèi)高壓，是影響隱球菌性腦膜炎預(yù)后結(jié)局的關(guān)鍵因素之一[15]。相關(guān)研究顯示，如果病人腦脊液壓力持續(xù)增高≥2.451 6 kPa并出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀，可以通過腰椎穿刺緩慢引流腦脊液，使腦脊液壓力盡快下降50%或達(dá)到正常壓力[15]。本文病人在發(fā)病期間，腦脊液壓力最高達(dá)到了3.726 5 kPa并出現(xiàn)了典型的顱內(nèi)壓增高癥狀;在治療過程中，多次給予病人腰椎穿刺，每次緩慢釋放15 mL腦脊液，以降低病人顱內(nèi)高壓，取得了較為理想的效果。

隱球菌的鑒定方法主要包括經(jīng)典的真菌學(xué)鑒定和生理生化及分子鑒定，其中隱球菌培養(yǎng)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。但一般實(shí)驗(yàn)室因條件有限，使得隱球菌的培養(yǎng)常存在培養(yǎng)時(shí)間過長及假陽性率過高等問題，臨床上仍普遍應(yīng)用墨汁染色鏡檢來診斷隱球菌腦膜炎[16]。本文病人腦脊液墨汁染色后，鏡下可見細(xì)胞周圍有一圈光亮的厚莢膜，且可見厚壁及胞內(nèi)反光顆粒，符合典型的隱球菌墨汁染色特征。

隱球菌性腦膜炎的病原學(xué)治療主要依據(jù)2010年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）推薦的治療指南，分為誘導(dǎo)、鞏固、維持3個(gè)階段（維持期僅針對艾滋病病人）[17]。治療藥物主要為兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑及伊曲康唑等，其中兩性霉素B是隱球菌性腦膜炎治療的首選藥物。兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，可選擇性地結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇，破壞細(xì)胞膜通透性及真菌的正常代謝，從而達(dá)到抑制真菌生長的作用[18-19]。治療非HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎，誘導(dǎo)期多用兩性霉素B （0.5～0.7 mg/（kg·d）靜脈滴注）聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg/（kg·d），分4次服用）至少4周，后使用氟康唑（600～800 mg/d）鞏固治療最少6周。隱球菌性腦膜炎治療的療程較長，需針對病人的情況個(gè)體化治療。經(jīng)過足量足療程治療后，結(jié)合病人臨床表現(xiàn)及腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)等檢查結(jié)果，可考慮停藥。此外，對于患有免疫功能低下疾病、腦脊液隱球菌涂片持續(xù)陽性、隱球菌特異多糖莢膜抗原檢測持續(xù)高滴度以及顱腦MRI示腦實(shí)質(zhì)有異常病灶的病人，治療的時(shí)間宜相應(yīng)延長，療程通常在10周以上，長者可達(dá)1～2年甚至更長，后期可口服氟康唑治療[15]。

本文CLL病人原發(fā)病診斷較為明確，在治療過程中病人出現(xiàn)了隱球菌性腦膜炎，考慮原因如下：①治療過程中給予病人CAP、COP方案化療，對血常規(guī)影響較為嚴(yán)重，病人曾出現(xiàn)較為明顯的骨髓抑制，免疫功能下降;②病人原發(fā)病CLL/SLL未達(dá)到完全緩解，也容易導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降。對于CLL/SLL原發(fā)病治療，因病人不能耐受繼續(xù)化療，改為口服伊布替尼靶向藥物治療。伊布替尼屬第一代BTK抑制劑，是一類可與B細(xì)胞信號(hào)通路上的BTK共價(jià)結(jié)合的小分子化合物，可選擇性地與BTK的半胱氨酸殘基（C481）共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制BTK的活性，發(fā)揮靶向治療的作用。

伊布替尼治療可顯著改善病人的總生存期、客觀緩解率及無進(jìn)展生存期[20]，且血小板減少、貧血、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)化療方案更低[21]。本文病人經(jīng)伊布替尼治療后，原發(fā)病控制良好，血常規(guī)基本正常，有助于免疫功能的改善，給隱球菌性腦膜炎的治療提供了充分的時(shí)間。所以在隱球菌性腦膜炎的治療過程中，原發(fā)病的及時(shí)有效控制是非常重要的。

綜上所述，在CLL的治療過程中，要重視病人血常規(guī)的變化，盡量避免降低病人的免疫功能。同時(shí)，要使原發(fā)病盡快得到控制，恢復(fù)機(jī)體的免疫功能。加深對于臨床少見病原微生物感染的認(rèn)識(shí)，在病人出現(xiàn)相關(guān)癥狀時(shí)及時(shí)完善相關(guān)檢查，明確診斷，及時(shí)治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]SLAGER S L， BENAVENTE Y， BLAIR A， et al. Medical history， lifestyle， family history， and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma： the InterLymph non-Hodgkin lymphoma subtypes project[J]. JNCI Monographs， 2014，2014（48）：41-51.

[2]YANG S M， LI J Y， GALE R P， et al. The mystery of chro-nic lymphocytic leukemia （CLL）： why is it absent in Asians and what does this tell us about etiology， pathogenesis and bio-logy[J]？ Blood Reviews， 2015，29（3）：205-213.

[3]YANG S M， GALE R P， SHI H X， et al. Is there an epidemic of chronic lymphocytic leukaemia （CLL） in China[J]？ Leukemia Research， 2018，73：16-20.

[4]王華芳，崔國惠，陳萬新，等. 以脊髓壓迫癥狀為表現(xiàn)的Richter綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床血液學(xué)雜志， 2008（4）：362-365.

[5]丁江華，龔升平，鐘傳祥，等. 慢性淋巴細(xì)胞白血病脊髓浸潤延誤診斷一例[J]. 臨床誤診誤治， 2011，24（1）：70-71.

[6]周雯雯，牛小青，王昭. 慢性淋巴細(xì)胞白血病伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中國腫瘤臨床， 2013，40（22）：1400-1403.

[7]張?zhí)煊?，靳令?jīng)，聶志余，等. 以脊髓浸潤為首發(fā)癥狀的慢性淋巴細(xì)胞白血病一例[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志， 2014，21（6）：453-454.

[8]SOUZA L K H E， COSTA C R， DE FATIMA LISBOA FERNANDES O， et al. Clinical and microbiological features of cryptococcal meningitis[J]. Revista Da Sociedade Brasileira De Medicina Tropical， 2013，46（3）：343-347.

[9]VILCHEZ R A， FUNG J， KUSNE S. Cryptococcosis in organ transplant recipients： an overview[J]. American Journal of Transplantation， 2002，2（7）：575-580.

[10]葛瑛，張凱宇，馬小軍，等. 隱球菌腦膜炎62例臨床分析[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志， 2018，9（5）：431-436.

[11]常艷宇，胡學(xué)強(qiáng). 新型隱球菌性腦膜炎和（或）腦炎102例診斷與治療經(jīng)驗(yàn)[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志， 2014，14（8）：687-692.

[12]崔玉姣，吳少玲，鞠小妍，等. PCR熒光探針法診斷急性白血病化療后結(jié)核1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2019，55（5）：617-618，623.

[13]常健博，吳昊，魏俊吉. 隱球菌腦膜炎并發(fā)顱內(nèi)壓增高的診治進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)， 2019，41（1）：111-117.

[14]HARRIS J R， LOCKHART S R， DEBESS E， et al. Cryptococcus gattii in the United States： clinical aspects of infection with an emerging pathogen[J]. Clinical Infectious Diseases， 2011，53（12）：1188-1195.

[15]劉正印，王貴強(qiáng)，朱利平，等. 隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2018，57（5）：317-323.

[16]BOULWARE D R， ROLFES M A， RAJASINGHAM R， et al. Multisite validation of cryptococcal antigen lateral flow assay and quantification by laser thermal contrast[J]. Emerging Infectious Diseases， 2014，20（1）：45-53.

[17]周穎杰，李光輝，PERFECT J R，等. 隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南：2010年美國感染病學(xué)會(huì)更新[J]. 中國感染與化療雜志， 2010，10（3）：161-166.

[18]BROUGHTON M C， BARD M， LEES N D. Polyene resis-tance in ergosterol producing strains of Candida albicans[J]. Mycoses， 1991，34（1/2）：75-83.

[19]ADLER-MOORE J P， GANGNEUX J P， PAPPAS P G. Comparison between liposomal formulations of amphotericin B[J]. Medical Mycology， 2016，54（3）：223-231.

[20]BURGER J A， TEDESCHI A， BARR P M， et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia[J]. The New England Journal of Medicine， 2015，373（25）：2425-2437.

[21]SHANAFELT T D， WANG V， KAY N E， et al. A rando-mized phase Ⅲ study of ibrutinib （PCI-32765）-based therapy vs. standard fludarabine， cyclophosphamide， and rituximab （FCR） chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia （CLL）： a trial of the ECOG-ACRIN cancer research group （E1912）[J]. Blood， 2018，132（Supplement 1）：LBA-4.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）