何樺香，林 婷，孫玲玲

甲氨蝶呤(MTX)為葉酸還原酶抑制劑，是一種具有抗腫瘤和免疫抑制作用的抗代謝藥物。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX，指給藥劑量大于500 mg/m2)主要用于急性白血病、高風(fēng)險(xiǎn)淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的治療[1]。HD-MTX的主要毒副反應(yīng)有骨髓抑制、黏膜潰瘍、胃腸反應(yīng)、肝腎功能異常、皮膚損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[2-3]。盡管HD-MTX化療同時(shí)實(shí)施規(guī)范化的水化、堿化、亞葉酸鈣(CF)解救等治療措施，降低了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，但仍有一部分病人出現(xiàn)MTX排泄延遲[4]。排泄延遲是指藥物濃度超時(shí)間-血藥濃度的安全標(biāo)準(zhǔn)，MTX排泄延遲多指C24 h≥10 μmol/L、C48 h≥1.0 μmol/L、C72 h≥0.1 μmol/L[5]。MTX的毒性與機(jī)體在一定藥物濃度下暴露的時(shí)間關(guān)聯(lián)最大[6]，排泄延遲可顯著增加MTX不良反應(yīng)，而盡快降低血藥濃度是減輕不良反應(yīng)的最有效措施。我科在2016年10月—2019年3月共干預(yù)治療6例急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)合并MTX排泄延遲的病人，采用血液透析(HD)聯(lián)合血液灌流(HP)治療，同時(shí)實(shí)施針對(duì)性綜合護(hù)理方案，取得了較好治療護(hù)理效果?，F(xiàn)將護(hù)理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016年10月—2019年3月我科收治6例ALL合并MTX排泄延遲病人，女5例，男1例；年齡14～74歲。6例病人均在行HD-MTX化療后出現(xiàn)MTX排泄延遲，MTX藥物不良反應(yīng)和血液凈化治療情況見表1。

表1 6例ALL甲氨蝶呤排泄延遲病人的一般資料

1.2 血液凈化治療方案 采用HD聯(lián)合HP的血液凈化方式，治療所使用的透析機(jī)是費(fèi)森尤斯4008S或金寶AK200，透析器為尼普洛SUREFLUX-150G，灌流器為珠海健帆HA130或HA230。6例病人均通過右股靜脈置入雙腔導(dǎo)管建立血管通路，抗凝劑使用低分子肝素鈉注射液；灌流器串聯(lián)在透析器之前，治療2 h后去掉灌流器，繼續(xù)HD治療；HD+HP同時(shí)治療時(shí)血液流速為150 mL/min，去掉灌流器后血液流速為200 mL/min左右；首次治療時(shí)間為2 h，之后每次治療時(shí)間增加0.5～1.0 h至每次治療最長(zhǎng)時(shí)間為4.0 h。

1.3 治療療效與轉(zhuǎn)歸 在加強(qiáng)水化、利尿、堿化尿液和亞葉酸鈣治療的基礎(chǔ)上，6例病人經(jīng)過3～7次HD+HP治療護(hù)理，MTX血藥濃度有效降低，未出現(xiàn)血液凈化護(hù)理并發(fā)癥。5例癥狀好轉(zhuǎn)出院，病例5因合并嚴(yán)重的肺部和腸道感染、放棄治療后院外死亡。

2 護(hù)理

2.1 HD-MTX化療不良反應(yīng)的觀察與護(hù)理 病人行HD-MTX化療時(shí)易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，給機(jī)體帶來嚴(yán)重傷害，需嚴(yán)密觀察病人不良反應(yīng)的發(fā)生情況，在每次凈化治療前，查看病人的檢驗(yàn)報(bào)告單，了解尿量情況，觀察其皮膚黏膜有無出血等。本組6例病人均合并骨髓抑制，機(jī)體免疫力下降，實(shí)施保護(hù)性隔離，避免交叉感染。本組6例病人均合并惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，病人嘔吐時(shí)及時(shí)清理嘔吐物后漱口，準(zhǔn)確記錄嘔吐量，同時(shí)注意是否由透析中低血壓、透析器反應(yīng)及失衡綜合征等透析相關(guān)原因引起的嘔吐，注意鑒別和對(duì)癥處理，當(dāng)病人嘔吐量大時(shí)透析中尤其注意觀察有無低血糖的征兆。本組5例病人合并急性腎功能損害，因MTX為弱酸性藥物，主要經(jīng)腎排泄，在酸性條件下(pH<5.5 時(shí))則易在腎小管形成結(jié)晶[5]，囑病人飲食盡量避免攝入酸性的飲料如果汁和碳酸飲料等。

2.2 股靜脈導(dǎo)管的維護(hù) 做好股靜脈導(dǎo)管的維護(hù)是預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)感染的重要措施，每次凈化治療前采用一次性使用無菌換藥包予股靜脈置管處換藥。換藥前檢查置管處有無滲血、滲液、血腫、分泌物、紅腫及導(dǎo)管外露長(zhǎng)度；用含75%乙醇消毒液的棉球清潔除膠、含2%葡萄糖酸氯己定醇溶液棉球消毒皮膚及導(dǎo)管外露部分，待干后貼無菌敷料妥善固定導(dǎo)管并做好導(dǎo)管換藥標(biāo)識(shí)；戴無菌手套，用含2%葡萄糖酸氯己定醇溶液紗布消毒導(dǎo)管接頭、反復(fù)摩擦?xí)r間大于15 s，消毒后導(dǎo)管接頭放置無菌巾內(nèi)；分別用注射器回抽導(dǎo)管動(dòng)靜脈端內(nèi)血液各3～5 mL，確保無血凝塊抽出、導(dǎo)管通暢后遵醫(yī)囑導(dǎo)管內(nèi)推注抗凝劑，之后連接體外循環(huán)血液管路開始凈化治療；治療結(jié)束后導(dǎo)管用生理鹽水沖管和肝素稀釋液封管。導(dǎo)管維護(hù)時(shí)嚴(yán)格遵守手衛(wèi)生制度和無菌原則，注意保護(hù)病人的隱私，告知留置導(dǎo)管的注意事項(xiàng)。本組6例病人均未出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)感染。

2.3 HD+HP治療常見并發(fā)癥的觀察與護(hù)理

2.3.1 透析中低血壓 透析中低血壓(IDH)是血液透析治療過程中最常見的急性并發(fā)癥，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道IDH的發(fā)生率為25%～50%[7]。行HD+HP治療時(shí)體外循環(huán)血液管路、透析器及灌流器內(nèi)含的血液總量為300～350 mL，病人有效循環(huán)血容量減少、心臟負(fù)荷增加，增加IDH發(fā)生的可能。因此為預(yù)防病人出現(xiàn)IDH，采取減慢引血速度、引血時(shí)減少管路中生理鹽水的排放量、降低透析液溫度、逐漸增加血流速度和密切監(jiān)測(cè)生命征變化等護(hù)理措施。首次治療時(shí)更應(yīng)嚴(yán)密觀察病人的血壓變化，IDH發(fā)生時(shí)注意是否因透析器或灌流器的生物不相容性引起，注意鑒別和對(duì)癥處理，血壓平穩(wěn)的病人常規(guī)30 min測(cè)量1次生命體征。本組6例共行HD+HP治療干預(yù)29次，其中病例2和病例5各發(fā)生1次IDH，通過補(bǔ)充生理鹽水和50%葡萄糖注射液擴(kuò)容、減少超濾量等處理，血壓回升后繼續(xù)完成治療。

2.3.2 體外循環(huán)凝血 血液灌流體外循環(huán)中血液流速與治療效果顯著相關(guān)，速度過快所需治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，但速度過慢易于出現(xiàn)凝血[8]。HD+HP治療時(shí)血液流速較緩慢，發(fā)生體外循環(huán)凝血的概率增大，因此我們采取的預(yù)防性護(hù)理措施包括用肝素生理鹽水規(guī)范預(yù)沖灌流器和透析器、用叩診錘輕輕敲擊灌流器，促進(jìn)氣泡排出；在確保股靜脈導(dǎo)管功能良好、血流量充足之后再連接體外循環(huán)管路開始治療；治療中保持管路通暢、防止扭曲受壓，囑病人盡量不移動(dòng)置管側(cè)肢體，以防血流量不足時(shí)透析機(jī)報(bào)警、血泵停止引起凝血；密切觀察管路、透析器及灌流器內(nèi)血液的顏色是否變暗，動(dòng)靜脈壓力情況，動(dòng)靜脈壺內(nèi)是否有凝血塊等。根據(jù)觀察的體外循環(huán)凝血情況，判斷是否繼續(xù)治療、生理鹽水沖管或立刻回血等。本組治療均未發(fā)生嚴(yán)重的凝血情況。

2.3.3 出血 HD-MTX的骨髓抑制作用，以及血液灌流對(duì)凝血因子、血小板的吸附作用和抗凝劑的使用均有可能導(dǎo)致病人出現(xiàn)出血傾向。因此，應(yīng)嚴(yán)密觀察股靜脈穿刺點(diǎn)有無滲血、血腫，觀察牙齦、鼻腔及皮膚有無出血點(diǎn)，注意有無嘔血、黑便、血尿、腹痛等內(nèi)臟出血的癥狀。本組病例4病人在初次治療1 h出現(xiàn)右股靜脈置管處少量滲血，予再次換藥及沙袋壓迫30 min后未再出血。

2.4 心理護(hù)理 病人從普通病房轉(zhuǎn)入封閉式血液凈化室，又缺乏血液凈化治療相關(guān)知識(shí)，易產(chǎn)生害怕、焦慮的情緒，護(hù)士根據(jù)其年齡、性格特征做好針對(duì)性心理疏導(dǎo)。本組病例1、病例2、病例4年齡較小，尤其擔(dān)心靜脈置管穿刺疼痛，因害怕而無法積極應(yīng)對(duì)治療，護(hù)士主動(dòng)介紹環(huán)境和治療基本過程，選擇疾病不相關(guān)話題與之交流、分散轉(zhuǎn)移其注意力，通過親切誠(chéng)懇交流消除病人的恐懼不安心理；病例3和病例5尤其顧慮治療費(fèi)用和擔(dān)心疾病的預(yù)后，護(hù)士介紹治療成功的案例，耐心解答疑問，增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心；為減少病人緊張、焦慮情緒，增強(qiáng)其安全感，治療過程中盡量減少儀器設(shè)備的報(bào)警聲音對(duì)病人的刺激等。

3 討論

雖然在HD-MTX化療中采取CF解救以及水化、堿化、利尿等其他支持治療，但MTX在體內(nèi)的代謝和排泄仍存在較大的個(gè)體差異，受到年齡、肝腎功能、聯(lián)合用藥以及代謝相關(guān)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性等因素的影響，導(dǎo)致部分病人出現(xiàn)排泄延遲[9]。MTX排泄延遲的治療方法包括加大水化、堿化強(qiáng)度，調(diào)整CF用藥方案，嚴(yán)重者可應(yīng)用血液凈化治療及羧肽酶G2(CPDG2)解救。雖然羧肽酶已于2012年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)成為新一代的MTX中毒解救藥，但其尚未在國(guó)內(nèi)上市[10]，所以進(jìn)一步考慮血液凈化治療作為MTX排泄延遲解救措施。

目前就哪種血液凈化方式對(duì)MTX清除更有效，以及凈化治療的時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或指南。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)于采用血液凈化治療清除MTX的文獻(xiàn)大多為個(gè)案報(bào)道，凈化方式有血液透析[11]、血漿置換[12]、血液灌流[13-14]、連續(xù)性腎臟替代治療[15]、高通量血液透析[16-17]、血液灌流聯(lián)合血液透析或血液濾過[18-20]等。曾麗金等[13]在回顧國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)血液灌流聯(lián)合血液透析或高通量透析比任何一種透析技術(shù)單獨(dú)使用可更有效清除MTX，指出高通量透析對(duì)MTX清除率最高，血漿置換清除率最低且費(fèi)用高。我科室目前未開展高通量血液透析，考慮MTX的分子量為454.45、水溶性差、血漿蛋白結(jié)合率50%～70%[12]，采用HD+HP清除MTX，取得了較好的療效，也更節(jié)約病人的醫(yī)療費(fèi)用。

HD-MTX用藥治療窗窄，藥代動(dòng)力學(xué)受多種因素影響，國(guó)內(nèi)也未制定統(tǒng)一的MTX排泄延遲解救規(guī)范指南。在HD-MTX治療時(shí)合理監(jiān)測(cè)藥物濃度，在腎臟受損及血藥濃度明顯升高時(shí)，盡早采取有效的血液凈化方案，實(shí)施安全舒適的血液凈化綜合護(hù)理措施，盡快降低MTX血藥濃度，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。HD+HP治療可有效降低甲氨蝶呤的血藥濃度，本組病例數(shù)少，HD+HP對(duì)MTX的清除效率有待更多中心開展進(jìn)一步的研究及總結(jié)護(hù)理經(jīng)驗(yàn)。