吳桓宇 張麗娟 張雪蓮 史璐行

AD是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，以逐漸加重的記憶減退、認(rèn)知損害和生活能力下降為主要特征[1]。WHO報(bào)告顯示，2015年全球癡呆患病人數(shù)為4680萬，且其發(fā)病率處于持續(xù)增長(zhǎng)狀態(tài)。我國AD患病人數(shù)于2015年已達(dá)950萬，占全世界近1/5，給家庭和社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)[2]。近年來，美國老年癡呆協(xié)會(huì)(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA) 發(fā)布了新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)并提出藥物治療指南[2]，其中多奈哌齊是臨床推薦的一線用藥之一[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊治療AD的效果具有劑量依賴作用，但大劑量用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)及治療花費(fèi)是臨床上不容忽視的問題之一[4]。銀杏葉作為我國的傳統(tǒng)中藥，具有安全性高及花費(fèi)低廉等優(yōu)勢(shì)，其在AD中的應(yīng)用逐漸引起關(guān)注[5]。本研究旨在觀察多奈哌齊聯(lián)合銀杏葉片治療中重度AD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月我院收治的98例老年中重度AD病人作為研究對(duì)象，其中男53例，女45例，年齡60～75歲，平均(67.4±6.9)歲。所有病人均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2011年發(fā)布的NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)中可能和很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)出現(xiàn)認(rèn)知功能和日常生活能力下降至少6個(gè)月；(3)中重度AD，MMSE≤19分；(4)能夠合作，愿意完成研究的所有部分，并且有能力獨(dú)自或在監(jiān)護(hù)人的幫助下完成。病人和(或)主要監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意協(xié)議。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批備案(院倫理[20170206號(hào)])，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)意識(shí)障礙史；(2)家族遺傳性疾病史；(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、頭顱損傷、癲癇、多發(fā)性硬化、中毒代謝性疾病、PD、顱內(nèi)腫瘤、甲減、DM等軀體疾病以及其他可引起腦功能衰退的系統(tǒng)性疾??；(4)有精神分裂癥、人格改變等精神疾病史；(5)曾有抑郁發(fā)作或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分≥8分；(6)合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)疾病。

1.2 分組及治療方法 將所有病人按隨機(jī)數(shù)表法分為2組，其中對(duì)照組49例，病人口服多奈哌齊；觀察組49例，病人在多奈哌齊治療的基礎(chǔ)上口服銀杏葉片。用藥方法如下：鹽酸多奈哌齊(商品名：安理申，生產(chǎn)單位：衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20050978，規(guī)格：10 mg)2片/d，睡前口服；銀杏葉片(商品名：依康寧，生產(chǎn)單位：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z20027949，規(guī)格：9.6 mg)1片/次，3次/d。 治療持續(xù)180 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)一般資料：比較2組病人的年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況、居住狀態(tài)及基礎(chǔ)疾病情況等。(2)神經(jīng)心理量表評(píng)估：所有檢查均在環(huán)境溫馨安靜的專門的老年心理檢查室內(nèi)一對(duì)一進(jìn)行。神經(jīng)心理量表，包括MMSE[5]、日常生活活動(dòng)能力量表(Barthel index， BI)[6]。所有神經(jīng)心理量表均由專業(yè)人員測(cè)評(píng)，于治療前、治療90 d及治療180 d分別進(jìn)行神經(jīng)心理量表評(píng)定。(3)2組病人治療前后均采用精神科問卷(NPI)評(píng)價(jià)病人精神狀態(tài)，量表包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、情緒高漲、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常行為活動(dòng)、睡眠困難、食欲及進(jìn)食障礙等12項(xiàng)[7]。(4)比較2組病人治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、頭暈、乏力等。

2 結(jié)果

2.1 2組病人的一般資料比較 2組病人的性別、年齡、受教育程度、基礎(chǔ)疾病情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組病人的一般資料比較(n，n=49)

2.2 2組病人治療期間MMSE及BI評(píng)分變化 治療前2組MMSE、BI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組病人治療90 d及180 d時(shí)的MMSE評(píng)分明顯上升，且觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。2組病人治療180 d后，BI評(píng)分明顯好轉(zhuǎn)，且觀察組治療90 d及180 d BI明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組病人治療前后NPI評(píng)分變化 2組病人治療后NPI總分均明顯下降，觀察組精神癥狀改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組病人治療前后NPI的變化分，n=49)

2.4 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.33%(8/49)，對(duì)照組為14.29%(7/49)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前，AD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍未研究明確。AD發(fā)病機(jī)制的研究主要以淀粉樣肽假說為主：凝聚態(tài)β-淀粉樣蛋白(Aβ)在腦實(shí)質(zhì)的沉積啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)形成，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)元丟失、癡呆等表現(xiàn)[8]。淀粉樣肽假說主要對(duì)Aβ凝聚進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，但致力于清除Aβ斑塊數(shù)量的疫苗與臨床藥物均以失敗告終。目前，針對(duì)AD的臨床試驗(yàn)證實(shí)膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變?cè)贏D中發(fā)揮著極其重要的作用，其與病人的記憶力減退、認(rèn)知功能障礙以及日常生活活動(dòng)能力的降低有密切關(guān)系[9]。鹽酸多奈哌齊是一種中樞選擇性膽堿酯酶抑制劑，通過減慢乙酰膽堿的降解，增加突觸乙酰膽堿含量，激活毒覃堿和尼古丁受體，從而改善AD病人的認(rèn)知及日常生活自理能力[10]，是AD病人的首選用藥，但藥物價(jià)格昂貴，部分家庭無法承受導(dǎo)致治療中斷，病人病情往往出現(xiàn)反彈。本次研究對(duì)單獨(dú)應(yīng)用多奈哌齊病人的治療效果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)盡管病人治療后的精神狀態(tài)及生活質(zhì)量明顯改善，癡呆癥狀亦明顯好轉(zhuǎn)，但多奈哌齊單獨(dú)應(yīng)用對(duì)AD病人的妄想、幻覺、激越、淡漠及睡眠困難無明顯的改善作用。這一結(jié)果說明多奈哌齊在AD治療中存在一定的局限性。

AD病人大腦的免疫炎性因子表達(dá)及活性均處于較低水平。研究證明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可對(duì)損傷、感染及應(yīng)激等產(chǎn)生防御反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，如Aβ異常沉積(或tau蛋白過度磷酸化)可引起系統(tǒng)或局部炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性或神經(jīng)元丟失；同時(shí)釋放IL、干擾素及腫瘤壞死因子等炎性因子，引起炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大。小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Toll樣受體表達(dá)水平顯著升高，引起細(xì)胞因子、酶及補(bǔ)體表達(dá)，損傷周圍正常的神經(jīng)組織，加重認(rèn)知障礙[11]。淋巴管清除障礙可致腦內(nèi)Aβ增多[12]，且AD病人外周血中IL-6升高?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，炎癥反應(yīng)可能是治療AD的潛在靶點(diǎn)。

銀杏葉具有活血化瘀、通絡(luò)止血等多重功效，在卒中偏癱、麻痹胸痛等病癥治療中具有良好的治療效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，銀杏葉含有銀杏黃酮糖苷和萜烯三酸酯兩種活性物質(zhì)，能夠有效抑制病人炎性反應(yīng)并降低血清IL-6[13-14]。本次研究中，與單獨(dú)應(yīng)用多奈哌齊的病人相比，聯(lián)合應(yīng)用銀杏葉片的病人治療后神經(jīng)功能和生活質(zhì)量進(jìn)一步改善，且妄想、幻覺、激越、淡漠及睡眠困難等精神癥狀亦有明顯好轉(zhuǎn)。這一結(jié)果提示多奈哌齊聯(lián)合銀杏葉片能有效改善AD的臨床治療效果。同時(shí)，本次研究對(duì)聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)2組病人不良反應(yīng)的發(fā)生情況無明顯差異。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合銀杏葉片治療中重度AD的療效及安全性較為可靠。