朱 鮮，馬元康，于國(guó)偉

（1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，甘肅 蘭州 730030；2.西北民族大學(xué)西部環(huán)境健康研究所，甘肅 蘭州 730030）

耐多藥結(jié)核病(MDR)是由至少對(duì)異煙肼和利福平具有耐藥性的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病，是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，2010 年估計(jì)有65 萬(wàn)例。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球3.4%的新結(jié)核病病例和20%的再治療病例是耐多藥結(jié)核病[1]。耐多藥結(jié)核病一般需要用昂貴的二線藥物治療，除此之外，近來(lái)也研究了一些新的方案用于治療耐多藥結(jié)核病。與藥物敏感結(jié)核病相比，耐多藥結(jié)核病更難以治療。

1 氟喹諾酮類藥物(FQs)

氟喹諾酮類（FQs）是第三、四代喹諾酮類抗菌藥物，有明顯的抗分枝桿菌活性，且與其他抗結(jié)核藥物之間沒(méi)有交叉耐藥，已作為抗結(jié)核新藥在臨床應(yīng)用，氟喹諾酮類藥物可以抑制分枝桿菌的DNA 旋轉(zhuǎn)酶，從而達(dá)到抗菌的作用[2]。在體外，氟喹諾酮類藥物通常表現(xiàn)出濃度依賴性的抑制或殺滅作用[3,4]。因此，應(yīng)使用大的間歇?jiǎng)┝渴寡宸逯禎舛?Cmax)和曲線下面積(AUC)相對(duì)于最小抑制濃度(MIC)最大化。目前明確有抗結(jié)核作用的氟喹諾酮類藥物主要有左氧氟沙星(LFX)、加替沙星（GAT）、莫西沙星(MXF)等。耐多藥結(jié)核病管理指南建議，所有耐多藥結(jié)核病患者都接受晚期FQs 治療，包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星[7]。

1.1 左氧氟沙星

左氧氟沙星越來(lái)越多地用于治療耐多藥結(jié)核病。它是氧氟沙星的一種L 型光學(xué)異構(gòu)體，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌所產(chǎn)生的殺菌活性可以達(dá)到氧氟沙星的2 倍以上[5]，其殺菌機(jī)制是抑制結(jié)核桿菌旋轉(zhuǎn)酶的活性，然后使結(jié)核菌DNA 的復(fù)制過(guò)程嚴(yán)重受阻，導(dǎo)致DNA 發(fā)生降解，使細(xì)菌在短時(shí)間內(nèi)死亡。

左氧氟沙星是殺菌的，藥物的峰值濃度必須達(dá)到高水平，以確保最佳的殺菌活性。它通常被認(rèn)為是耐受性較好的氟喹諾酮類藥物之一，據(jù)估計(jì)，與使用該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。胃腸道不耐受(如惡心、腹瀉)是最常見(jiàn)的副作用，發(fā)生率高達(dá)5.1%。不良事件包括影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和肌肉骨骼系統(tǒng)，以及肝酶升高。當(dāng)停止治療后，出現(xiàn)的不良反應(yīng)被解決，因此進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)，即這些不良事件是由左氧氟沙星引起的。所以考慮到可能發(fā)生的不良事件的高發(fā)生率，醫(yī)生在開(kāi)左氧氟沙星處方時(shí)需要極度謹(jǐn)慎。

1.2 莫西沙星

莫西沙星作為第四代的氟喹諾酮類藥物，它在MDR-TB 治療中的應(yīng)用價(jià)值引起了臨床上的關(guān)注[6]。莫西沙星是一種已知可延長(zhǎng)QTc 的藥物，常作為異煙肼或乙胺丁醇的替代品用于單抗結(jié)核患者或耐受或禁忌癥患者(或兩者都有)。然而，莫西沙星在縮短療程中并沒(méi)有表現(xiàn)出效力。同時(shí)利福平還可降低莫西沙星在血液中的濃度。在許多實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究中，MXF 的最低抑菌濃度低于LFX，殺菌活性優(yōu)于LFX。此外，MXF 更有效地阻止了耐藥突變體的選擇，并表現(xiàn)出與異煙肼相當(dāng)?shù)捏w外活性和早期殺菌活性。

莫西沙星對(duì)厭氧菌、革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌均具有明顯的抗菌作用，屬于目前臨床上常用的甲氨基 氟喹諾酮類抗生素，能夠發(fā)揮強(qiáng)大的殺菌和抗酸作用，通過(guò)口服方式，可減少用藥劑量，提高用藥安全性和痰菌轉(zhuǎn)陰率，效果顯著[7,8]。

1.3 加替沙星

加替沙星是孟加拉國(guó)方案的組成部分，它的縮短治療非常有效，在孟加拉國(guó)、喀麥隆和尼日爾的耐多藥結(jié)核病患者中有84%的患者治療取得成功。但之后由于加替沙星對(duì)老年患者血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)，它已不再列入世衛(wèi)組織基本藥物清單，在較短的藥物方案中已被莫西沙星取代。

2 硝基咪唑類藥物

硝基咪唑類藥物具有良好的抗結(jié)核桿菌活性，與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物相比，硝基咪唑類化合物具有全新的抗菌機(jī)制及結(jié)構(gòu)。具有全新作用機(jī)制的硝基咪唑化合物德拉馬尼(抑制葉酸的生物合成途徑)和Pretomanid(抑制細(xì)胞壁的合成和細(xì)胞呼吸)具有良好的抗藥敏型和耐藥型潛伏態(tài)和活動(dòng)性MTB 活性。目前，德拉馬尼已被批準(zhǔn)用于MDR-TB 患者的治療，而Pretomanid 作為不耐受MDR-TB、無(wú)應(yīng)答MDR-TB 和XDR-TB 患者治療方案的組成部分已獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的優(yōu)先評(píng)審[9]。

2.1 Pretomanid

結(jié)核病聯(lián)盟開(kāi)發(fā)的一種硝基咪唑類化合物Pretomanid 正被視為藥物敏感型和耐多藥結(jié)核病泛結(jié)核治療方案的潛在組成部分。該藥物正在對(duì)藥物敏感和耐藥結(jié)核病的幾項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。pretomanid、貝達(dá)喹啉和吡嗪酰胺聯(lián)合治療比標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)治療具有更強(qiáng)的抗菌活性[10]，清除率也比標(biāo)準(zhǔn)四倍治療的對(duì)照組快三倍。與貝達(dá)奎林、普托馬尼、吡嗪酰胺以及莫西沙星一起使用的方案可以減輕藥片負(fù)擔(dān)，并可能足夠有效地將總治療時(shí)間縮短至3 個(gè)月。與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成的藥物方案稱為BPaL方案，該方案在關(guān)鍵Nix-TB 臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。

2.2 迪拉馬尼

迪拉馬尼是一種特殊的抗結(jié)核藥物，具有良好的安全性，是一種與其他抗結(jié)核藥物一起用于活性耐多藥結(jié)核病，并有助于減少耐藥性的發(fā)展。其作用機(jī)制是阻止葉酸的生成，從而破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的穩(wěn)定性。迪拉馬尼與藥物的相互作用很少，可能對(duì)合并感染艾滋病毒的患者有用，這些患者比單獨(dú)感染結(jié)核病的患者對(duì)治療反應(yīng)不良的風(fēng)險(xiǎn)更高。報(bào)道表明[11，12]，迪拉馬尼和貝達(dá)喹啉聯(lián)合治療可能是耐受的。

3 貝達(dá)喹啉

貝達(dá)喹啉是一種抑制ATP 合酶的二基喹啉，世衛(wèi)組織對(duì)貝達(dá)喹啉的潛在毒性作用持謹(jǐn)慎態(tài)度，其原因是在C208 2b 期試驗(yàn)的貝達(dá)喹啉組中觀察到10 例意外晚期死亡。貝達(dá)喹啉可加快殺菌清除速度，活性高于一線藥物利福平(RIF)、異煙肼(INH)和吡嗪酰胺(PZA)[13]的聯(lián)合用藥。利福霉素和貝達(dá)喹啉合用，會(huì)導(dǎo)致貝達(dá)喹啉在血液中的濃度降低。因此，這兩種藥物的聯(lián)合使用在治療藥物敏感結(jié)核病方面受到限制。

4 抗藥結(jié)核病的新療法

4.1 無(wú)注射治療方案

耐多藥結(jié)核病的新治療方案?jìng)?cè)重于評(píng)估無(wú)注射治療方案，以減少實(shí)質(zhì)性毒性作用(耳毒性和腎毒性)，簡(jiǎn)化注射藥物的管理，并改善患者的依從性。

4.2 縮短時(shí)間的治療方案

孟加拉國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(在4 個(gè)月的強(qiáng)化期補(bǔ)充大劑量加替沙星、氯法齊明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，卡那霉素和雙劑量異煙肼)治愈了206 例患者中的181 例，無(wú)復(fù)發(fā)[14]。一項(xiàng)進(jìn)一步的研究在515 人中435(84%)報(bào)告了有益的細(xì)菌學(xué)結(jié)果[15]。世衛(wèi)組織隨后在2016 年建議，針對(duì)氨基糖苷類和氟喹諾酮類過(guò)敏的耐多藥肺結(jié)核或利福平耐藥肺結(jié)核患者采用更短、標(biāo)準(zhǔn)化的12 個(gè)月的治療方案。孟加拉國(guó)方案和世衛(wèi)組織較短方案之間的唯一區(qū)別是用加替沙星替代莫西沙星。

4.3 宿主導(dǎo)向療法

有效的宿主免疫可以防止結(jié)核桿菌在大多數(shù)個(gè)體中引起疾病。宿主防御能力減弱導(dǎo)致對(duì)疾病的敏感性增加和治療效果差，結(jié)核桿菌和艾滋病毒合并感染就是例證。增強(qiáng)有益的免疫反應(yīng)可以作為結(jié)核病藥物治療方案的有效輔助治療。宿主導(dǎo)向治療(HDT)方法目前是MDR 結(jié)核病的輔助治療選擇、縮短治療時(shí)間、通過(guò)調(diào)節(jié)異常M 結(jié)核誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)限制免疫病理以及改善治療結(jié)果的重點(diǎn)[16]。HDT 作為結(jié)核病治療的輔助療法主要有三種：增強(qiáng)宿主免疫，調(diào)節(jié)炎癥以減少肺組織破壞、殺滅或遏制M 型結(jié)核病。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，全球MDR-TB 的流行呈增多趨勢(shì)，MDR-TB 的治療已成為結(jié)核病控制工作中亟待解決的難題。雖然我們?cè)谥委熌投嗨幗Y(jié)核病工作方面已經(jīng)取得了一定的成績(jī)，但是，要應(yīng)對(duì)耐多藥結(jié)核病的挑戰(zhàn)，我們還需不斷努力。目前治療耐多藥結(jié)核病常選用5～6 種，甚至7～8 種抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用，因抗結(jié)核藥物使用較多，導(dǎo)致治療費(fèi)用增高、副作用增多，并且其治療療程較長(zhǎng)。而對(duì)于新的治療方案還沒(méi)有普及，如果要普及，還需進(jìn)行多期臨床試驗(yàn)。鑒于耐多藥結(jié)核病的危險(xiǎn)性，對(duì)于研究更有效、更安全的治療耐多藥結(jié)核病方案十分必要。