趙佳偉，袁杰彬，安明哲，李 茂，張偉建，陸 培

（宜賓五糧液股份有限公司，四川宜賓 644007）

黃酮類化合物是指含有2-苯基色原酮(C6-C3-C6)結(jié)構(gòu)的一類化合物。黃酮類在自然界分布廣泛，大多數(shù)與糖結(jié)合成糖苷或者碳糖基的形式存在[1]。黃酮類化合物主要包括黃烷酮、黃酮醇、異黃酮、花色苷和黃酮(圖1)[2]。黃酮類化合物廣泛存在于我們的日常飲食中，如蔬菜、水果、茶葉和可可中，如今也被認為是各種藥物、保健食品和化妝品中必不可少的成分[3]。黃酮類化合物具有廣譜的藥理活性和廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，例如抗氧化作用，可預(yù)防心血管疾病、癌癥[4]，還能減少炎癥和調(diào)節(jié)腸道菌群[5]，被廣泛的應(yīng)用在發(fā)酵工業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中。

黃酮類化合物可以調(diào)節(jié)人體腸道菌群，對健康產(chǎn)生積極的影響。黃酮類物質(zhì)通過抑制有害菌(腸桿菌、鏈球菌等)的同時增加雙歧桿菌等益生菌的豐度，來改善炎癥性腸病[6]。有學(xué)者研究表明，補充黃酮類化合物可以增強腸道中乳桿菌和雙歧桿菌的相對豐度，同時降低盲腸中大腸桿菌的相對豐度[7]。還有研究指出，黃酮類化合物可以改善因暴露在油煙中而導(dǎo)致的小鼠腸道菌群紊亂[8]。黃酮類化合物對人體健康有著顯著的影響，但是具體的影響機制還不清楚。本文主要綜述了國內(nèi)外黃酮類化合物對腸道微生物的影響(如表1，圖2所示)。

圖1 黃酮類化合物結(jié)構(gòu)圖

圖2 黃酮類化合物對腸道菌群影響的示意圖

1 黃酮醇

黃酮醇類是指含有2-苯基-3-羥基類結(jié)構(gòu)的化合物[9]。黃酮醇主要分布在雙子葉植物中，尤其是木本植物的花朵和葉子。最常見的黃酮醇是山奈酚、槲皮素和楊梅素衍生物[10]。研究表明，補充槲皮素可以增加小鼠腸道菌群多樣性及改變菌群結(jié)構(gòu)，特別是使費克藍姆氏菌屬(Facklamia)和氣球菌屬(Aerococus) 等菌屬的相對豐度提高。并且小鼠認知功能的改善可能也與腸道菌群的變化有關(guān)。Firrman等[11]研究結(jié)果顯示，槲皮素可以通過抑制ABC 轉(zhuǎn)運蛋白的合成和細胞壁的形成，來抑制Bifidobacterium catenulatum(B.catenulatum)和Enterococcus caccae(E.caccae) 的活性。研究指出，山奈酚、槲皮素等物質(zhì)通過提高腸黏膜中丁酸受體和調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達，來穩(wěn)定腸道菌群的結(jié)構(gòu)，從而減少酒精對腸道屏障的損傷[12]。陳小連等[13]實驗發(fā)現(xiàn)，補充紫云提取物(鼠李秦素為主)可以優(yōu)化母豬腸道菌群，可顯著增加腸道中乳桿菌屬和雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)細菌的數(shù)量，并且在添加100 g/L 時能降低大腸埃希氏菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌的數(shù)量。還有研究結(jié)果顯示，在長期口服二氫楊梅素的情況下可顯著降低小鼠腸道厚壁菌門(Firmicutes)/擬桿菌門(Bacteroidetes)的比值（F/B）[14]。F/B 比值被認為是腸道健康狀態(tài)的指標，該指標上升則表明患有肥胖和Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險增大[15]。該研究還表明，楊梅素可以影響Allobaculum和Parabacteroides菌種的含量，進而導(dǎo)致F/B 比值的變化；還會降低芽孢梭菌(Clostridium)的相對含量，其他黃酮類化合物（如：黃酮、黃酮醇、異黃酮等）也有此現(xiàn)象[16]。綜上，黃酮醇主要通過降低F/B比值，維持腸道菌群結(jié)構(gòu)；通過抑制轉(zhuǎn)運蛋白和細胞壁合成，來抑制病原菌的生長。

2 黃烷酮

具有二氫色原酮結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物被稱作黃烷酮，在柑橘類水果中最為常見[17]。黃烷酮主要包括：橙皮素、柚皮素、圣草素等?，F(xiàn)代研究表明，黃烷酮類化合物對炎癥、癌癥有顯著的治療效果。通過研究荔枝皮多酚（主要成分為黃烷酮、黃酮醇和花青素）對腸道微生物的影響后發(fā)現(xiàn)，梭狀桿菌屬(Fusobacterium)和脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)的含量顯著增加，并且腸球菌屬(Enterococcus)和考拉桿菌屬(Phascolarctobacterium)是協(xié)同生長[18]。Lima等[19]研究發(fā)現(xiàn)，每日補充橙皮素和橘皮素可以增加人體腸道中雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度，進而增加了短鏈脂肪酸(SCFAs)的含量發(fā)揮益生作用。其他研究也有相似的結(jié)論，即在補充橙皮苷和柚皮苷后，對人體腸道內(nèi)的腸球菌和腸桿菌(Enterobacter)具有抑制作用，抑制效果與濃度成正比；對乳酸桿菌和雙歧桿菌起促進作用，促進效果與濃度成反比[20]。而補血草黃酮類提取物（主要成分為楊梅素、圣草素、槲皮素）在濃度為2.0 g/L 時，可以抑制金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、枯草桿菌和大腸桿菌的生長[21]。同時也有研究指出，黃烷酮類化合物對大腸桿菌等革蘭氏陰性菌抑制效果較差，可能是由于細胞壁的不同導(dǎo)致的[22]。上述研究說明，黃烷酮可以增加SCFAs 的含量，發(fā)揮益生作用，來提高腸道益生菌的數(shù)量；并且還能抑制有害微生物的生理活性，保護腸道健康。

3 異黃酮

異黃酮是以5 位氫原子或羥基化學(xué)結(jié)構(gòu)為主的一類化合物，作為黃酮類物質(zhì)重要的一個分支主要存在于豆科植物中[23]。大豆異黃酮苷元包括染料木素、大豆異黃酮、黃豆黃素等[9]。異黃酮進入人體被腸道微生物分解成O-Dma(可以抑制癌癥，減少骨質(zhì)流失，預(yù)防肥胖和減緩炎癥)，從而對人體健康產(chǎn)生影響[24]。據(jù)研究表明，染料木素可以降低乳球菌屬和脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)的生長速率，并且32 μg/mL 的染料木素和雌馬酚能促進鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的生長[25]。說明異黃酮苷元及其代謝物可以調(diào)整腸道中的一些關(guān)鍵微生物種類，來發(fā)揮益生作用。另一項研究也表明，大豆異黃酮和抗性淀粉，可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群中雙歧桿菌的豐度，來促進雌馬酚的合成，進而可以抑制骨髓炎癥相關(guān)基因的表達[26]。除了已經(jīng)被廣泛報道的腸球菌屬、乳酸球菌屬和擬桿菌外，還有研究認為，大豆異黃酮還會對腸道微生物中紅蝽菌科的克阿德勒克羅伊茨菌(Adlercreutzia equolifaciens)、黏膜乳桿菌(Lactobacillus mucosae)、大芬戈爾德菌(Finegoldia magna)產(chǎn)生促進作用[27-28]。除此之外，許多研究還顯示，異黃酮類物質(zhì)可以抑制有害細菌的生長，如：100 μg/mL 濃度下的異黃酮會對李斯特菌(Listeria monocytogenes)、大腸桿菌(Escherichia coli)、哈維氏弧菌(V.harveyi)和枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)產(chǎn)生抑制[29]。異黃酮類化合物抑菌機制，可能是通過影響DNA、RNA 和蛋白質(zhì)合成來調(diào)控細胞的程序性死亡；破壞細胞膜和細胞壁的完整，抑制細菌的呼吸作用；還可以通過抑制細菌外毒素的分泌，從而影響細菌的發(fā)病機理[30-31]。

4 花色苷

花色苷廣泛存在于自然界中，是由高等植物次生代謝產(chǎn)生的水溶性色素[32]，是黃酮類化合物重要的組成部分，具有抗炎、抗氧化、抑制糖尿病和肥胖等功效，其主要包括花青素[9]。研究證實，紫薯花色苷對傷寒沙門氏菌(Salmonella)和志賀氏菌(Shigella Castellani)具有良好的抑制效果[33]，這與王艷麗等[34]的研究結(jié)果相似，即紫甘薯花色苷可以抑制大腸桿菌。藍靛果花色苷對大腸桿菌(Escherichia coli)和金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用[35]。這主要是花色苷可以抑制細菌的酶活，作用于細菌的代謝。此外，Peng 等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，枸杞花色苷會影響腸道菌群的豐富度(包括：Barnesiella，Alistipes，Eisenbergiella，Coprobacter和Odoribacter均有增殖)，菌群越少，健康狀況就越差[37]，同時糞便和盲腸中SCFAs 含量顯著增加。其中Barnesiella和Eisenbergiella可以利用葡萄糖產(chǎn)生SCFAs；Odoribacter是一種產(chǎn)丁酸的細菌，其高豐度與肥胖和心腦血管疾病呈負相關(guān)[38]。有學(xué)者研究花青素對腸道微生物的影響后發(fā)現(xiàn)，花青素能顯著降低厚壁菌門的組成和豐度，提高擬桿菌門的豐度和含量[39]。從而降低了F/B 比值，提高人體健康水平。廣泛的實驗證實，花青素可以增加雙歧桿菌、乳桿菌、紅蝽桿菌(Coriobacteriaceae)、Akkermansia和脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)在腸道內(nèi)的豐度[40-42]。從上述研究可以看出，花青素可以代謝形成SCFAs，發(fā)揮益生功能，來促進乳桿菌、雙歧桿菌、紅蝽桿菌和擬桿菌門的豐度。并且花青素通過氫鍵與膜蛋白連接，這樣花青素可以在細胞膜上自由的接受或者貢獻電子，破壞病原菌結(jié)構(gòu)抑制其生長[43]。同時花青素因為具有顯著的抗氧化性，可以保護腸道的健康。

5 黃酮

黃酮是指以苯基色烯-4-酮為母核的一類化合物，多存在于中草藥和谷物之中，包括芹菜素、黃芩素、白楊素、木犀草素等[9]，具有抗氧化、抗炎癥、提高免疫系統(tǒng)等功效。研究顯示，藜麥黃酮對細菌具有抑制作用，其中對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和芽孢桿菌具有顯著的抑制效果[44]。通過研究苜蓿黃酮對腸道菌群的影響發(fā)現(xiàn)，苜蓿黃酮可以影響結(jié)腸中細菌的菌群結(jié)構(gòu)，增加梭菌屬、胃球菌屬和糞球菌屬的豐度，降低了Blautia和普氏菌屬(Prevotella copri)的豐度[45]。在研究大蔥提取物(主要成分：生物堿、黃酮、糖苷)對微生物的影響發(fā)現(xiàn)，當濃度在8 g/L 時，對大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)、白色念珠菌(Candida Albicans)、金黃色葡萄球菌和芽孢桿菌具有顯著的抑制作用[46]。其他研究也有相似的結(jié)果，即木犀草素和芹菜素在濃度達到2 g/L時，對革蘭氏陽性菌(如：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、糞腸球菌)有顯著的抑制作用[47]。這可能是由于黃酮化合物可以破壞病原菌生物膜結(jié)構(gòu)，從而抑制菌體的生長繁殖。同時有研究表明，白柑橘果皮提取物(陳皮素、諾皮素、黃芩素、五甲氧基黃酮)可以影響細胞膜的通透性和改變細胞壁脆性[48]。這可能也解釋了黃酮化合物抑制病原微生物活性的機制。除了抑制有害微生物的生長外，還會促進腸道中益生菌的生長。中草藥中富含黃酮(如：銀杏黃酮苷、黃芩素、木犀草素、葛根素和二氫黃酮等)，大量實驗結(jié)果表明其會影響腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)。補充中草藥提取物可以提高小鼠腸道中乳桿菌屬、雙歧桿菌屬等益生菌的豐度，來改善糖尿病、肥胖、高血脂等疾病[49]。除此之外，黃酮化合物還可以修補損傷的腸黏膜，提高蛋白質(zhì)分泌，進而影響腸道菌群[50]。

6 總結(jié)與展望

黃酮類化合物對腸道微生物有著顯著的影響，并且通過調(diào)控腸道菌群的結(jié)構(gòu)，對人體健康起到積極的作用。黃酮類化合物主要通過促進腸道益生菌的生長提高其豐度，抑制病原菌來保證腸道菌群的完整，從而影響健康狀況(如表1 所示)。黃酮醇通過提高腸黏膜受體和連接蛋白的合成，來提高乳桿菌、雙歧桿菌、氣球菌屬和擬桿菌屬的豐度；通過抑制轉(zhuǎn)運蛋白ABC 和細胞壁的合成，來抑制病原微生物的生長，保證菌群結(jié)構(gòu)的健康。黃烷酮通過產(chǎn)生SCFAs 來發(fā)揮益生功能，促進乳桿菌、雙歧桿菌和脫硫弧菌屬的生長；影響細菌細胞壁的合成，來抑制腸球菌屬、腸桿菌屬、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的繁殖。異黃酮是被降解成小分子物質(zhì)，發(fā)揮益生功能，來增加乳球菌屬、擬桿菌屬、普氏糞桿菌、A.equolifaciens、雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量；抑制DNA、RNA 的合成和外毒素的分泌，來抑制李斯特菌、大腸桿菌、哈維氏弧菌的生長?；ㄉ談t是可以提高雙歧桿菌、乳桿菌屬、Akkermansia、擬桿菌的豐度；通過與膜表面蛋白相結(jié)合，自由接受和貢獻電子破壞菌體結(jié)構(gòu)，來抑制沙門桿菌、志賀氏菌和厚壁菌的數(shù)量。最后黃酮是通過修補腸黏膜和提高蛋白質(zhì)分泌，來增加胃球菌、糞球菌、乳桿菌、雙歧桿菌等活性；影響細胞膜通透性和細胞壁脆性來抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌的數(shù)量。

表1 黃酮類化合物對腸道微生物的影響及其機制

目前對黃酮類化合物研究的重點還是在其提取方法和其化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面。而對黃酮類化合物對健康的影響，尤其是通過作用于腸道菌群，進而影響人體健康等方面研究較少。本文綜述了黃酮類化合物對腸道微生物的影響，希望為后續(xù)研究黃酮類化合物影響腸道微生物，尤其是作用機制等方面，提供一定的參考。