吳霜霜 戚益銘 朱紅 周穎璨

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界第6 大常見(jiàn)惡性腫瘤，其死亡率在所有惡性腫瘤中位居第3[1]。大部分HCC 患者確診時(shí)已是晚期，喪失根治性治療機(jī)會(huì)，這些患者預(yù)后差，如不治療，中位生存期（OS）僅為4.2 至7.9 個(gè)月[2]。索拉非尼（sorafenib，SORF）是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的晚期HCC 的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[3]，但無(wú)論是西方還是亞洲人群，SORF 對(duì)腫瘤的控制率較低，實(shí)際生存獲益不到3 個(gè)月，中位OS 少于1 年[4-5]。與此同時(shí)，SORF 的高成本限制了其在晚期HCC 中的廣泛應(yīng)用。

肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）已被東南亞和東亞地區(qū)國(guó)家應(yīng)用于晚期HCC 的治療中，尤其是日本。理論上，抗腫瘤藥物通過(guò)端導(dǎo)管直接注入肝動(dòng)脈可以在肝臟中獲得較高的藥物濃度，相較于全身靜脈注射化療，具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用和更低的全身毒性[6]。近期研究顯示，肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶等化療藥物可以明顯改善患者的生存質(zhì)量和提高腫瘤反應(yīng)率，且不良反應(yīng)患者可耐受[7-8]。但由于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，HAIC尚未在世界范圍內(nèi)被認(rèn)定為標(biāo)準(zhǔn)治療。基于此，筆者通過(guò)系統(tǒng)檢索和分析現(xiàn)有文獻(xiàn)，與SORF 靶向治療對(duì)比，來(lái)評(píng)估HAIC 治療晚期HCC 的療效和安全性。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索公開(kāi)發(fā)表在PubMed、Springer Link、Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)HAIC 與SORF對(duì)比治療晚期HCC 的研究，發(fā)表時(shí)間為自建庫(kù)以來(lái)至2020 年7 月31 日。檢索中文關(guān)鍵詞為晚期肝癌、原發(fā)性肝癌、肝動(dòng)脈灌注化療、索拉非尼、索拉菲尼、多吉美，英文檢索詞為Hepatic arterial infusion chemotherapy、HAIC、sorafenib、nexavar、hepatocellular carcinoma、primary liver cancer、late liver cancer、advanced hcc。納入文獻(xiàn)要求為英文或中文發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）以論文全文形式發(fā)表，并記錄了原始數(shù)據(jù)的病例對(duì)照或隊(duì)列研究；（2）研究對(duì)象均為臨床對(duì)照研究病例，并分為HAIC 治療組和SORF 治療組；（3）研究中患者均經(jīng)病理檢查確診或臨床診斷為晚期肝細(xì)胞癌，并已失去手術(shù)機(jī)會(huì)；（4）論文至少提供一項(xiàng)下列研究數(shù)據(jù)：客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）及相關(guān)信息的原始數(shù)據(jù)，并可計(jì)算。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）文章類型為個(gè)案報(bào)道、綜述以及其他薈萃分析；（2）研究中患者的基線情況與其他研究差別較大者；（3）對(duì)于重復(fù)發(fā)表或資料數(shù)據(jù)雷同的研究，只納入最新的和（或）病例數(shù)最多的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有文章均經(jīng)2 位研究者按納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，如有不同意見(jiàn)，則由第3位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括研究的發(fā)表信息，各組患者的基線情況、病例數(shù)、干預(yù)措施、ORR、DCR、OS、PFS、TTP 及不良反應(yīng)。納入研究的治療采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分量表，從病例組和對(duì)照組的選擇、可比性、暴露情況3 大方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析前先對(duì)所納入的研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)：檢驗(yàn)結(jié)果I2＜50%，P ＞0.05，則提示各試驗(yàn)同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；檢驗(yàn)結(jié)果I2＞50%，P＜0.05，則說(shuō)明納入研究的各試驗(yàn)同質(zhì)性差，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。對(duì)結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)變量的采用均數(shù)差（MD）表示，為二分類變量的采用優(yōu)勢(shì)比（OR）表示，效應(yīng)量均用95%CI 表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn) 通過(guò)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終保留13 篇[9-21]，文獻(xiàn)的篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。共納入患者1 291 例，其中HACI 組764 例，SORF 組527 例。納入的13 項(xiàng)研究中，研究具體信息及NOS 評(píng)分見(jiàn)表1，其中有前瞻性隊(duì)列研究（PCS）9 項(xiàng)，回顧性隊(duì)列研究（RCS）3項(xiàng)，病例對(duì)照研究（CCS）1 項(xiàng)。兩組患者基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），具有可比性。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 META 分析結(jié)果

2.2.1 ORR 13 項(xiàng)研究[9-21]均報(bào)道了ORR，各研究間同質(zhì)性較好（P ＞0.05，I2＝29%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的ORR 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝4.00，95%CI：

2.74～5.85，P＜0.01）。

圖2 兩組患者客觀緩解率的Meta 分析森林圖

2.2.2 DCR 13 項(xiàng)研究均報(bào)道了DCR，各研究間同質(zhì)性差（P＜0.01，I2＝76%）[9-21]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的DCR 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝2.20，95%CI：1.30～3.75，P＜0.01）。

圖3 兩組患者疾病控制率的Meta 分析森林圖

2.2.3 OS 6 項(xiàng)研究報(bào)道了OS，各研究間同質(zhì)性好（P ＞0.05，I2＝0%）[9-11，13，15，20]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見(jiàn)圖4。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的OS 較對(duì)照組有顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝2.20，95%CI：1.30～3.75，P＜0.01）。

圖4 兩組患者生存期的Meta 分析森林圖

2.2.4 TTP 3 項(xiàng)研究報(bào)道了TTP，各研究間同質(zhì)性差（P＜0.01，I2＝86%）[10-11，15]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見(jiàn)圖5。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的TTP 較對(duì)照組未見(jiàn)延長(zhǎng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝1.65，95%CI：-1.66～4.96，P ＞0.05）。

2.2.5 PFS 2 項(xiàng)研究報(bào)道了PFS，各研究間同質(zhì)性好（P ＞0.05，I2＝49%）[9，13]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，見(jiàn)圖6。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的PFS 較對(duì)照組有延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝1.17，95%CI：0.27～2.08，P＜0.05）。

圖5 兩組患者疾病進(jìn)展時(shí)間的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期的Meta 分析森林圖

2.3 不良反應(yīng) 在納入的13 項(xiàng)研究中，有11 項(xiàng)紀(jì)錄了治療相關(guān)不良反應(yīng)[9-13，15-19，21]。由于各研究記錄不良反應(yīng)的方式不同，因此無(wú)法做數(shù)據(jù)匯總分析。由11 篇文獻(xiàn)中不良反應(yīng)的分析可知，HAIC 治療組中常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓功能抑制（白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、高膽紅素血癥、腹腔積液、肝功能損傷、疲乏等，另外也出現(xiàn)了假性動(dòng)脈瘤、肝動(dòng)脈狹窄等留置導(dǎo)管引起的不良反應(yīng)。SORF 治療組中常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮膚黏膜相關(guān)不良反應(yīng)（皮疹、手足綜合征、胃腸道黏膜損傷）、腹瀉、肝功能損傷、高膽紅素血癥、肝性腦病、脫發(fā)、高血壓、疲乏等。在兩組中，HAIC 組中不良反應(yīng)的發(fā)生率未高于SORF 組，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，因3/4 級(jí)不良反應(yīng)而終止研究的病例十分少見(jiàn)。

2.4 靈敏度分析 將ORR、DCR、OS 進(jìn)行Meta 分析，其中隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效率模型中的研究逐一排除后再進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Meta 分析所得的結(jié)論并未發(fā)生變化。

2.5 發(fā)表偏倚分析 由上述研究結(jié)果可知ORR、OS、PFS 分析的研究同質(zhì)性好，其中ORR、OS 分析納入的研究較多，PFS 分析僅納入2 項(xiàng)目研究，不適合做發(fā)表偏倚分析。因此，對(duì)ORR、OS 分析的研究做發(fā)表偏倚分析。DCR、TTP 分析的研究在同質(zhì)性檢驗(yàn)中I2值分別為76%、86%，同質(zhì)性差，不適合繼續(xù)分析。對(duì)兩組患者的ORR 繪制漏斗圖進(jìn)行分析，散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，且多位于95%CI 內(nèi)，圖形呈倒漏斗狀，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，見(jiàn)圖7。對(duì)兩組患者的OS 繪制漏斗圖進(jìn)行分析，散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，且都位于95%CI 內(nèi)，圖形呈倒漏斗狀，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，見(jiàn)圖8。

圖7 兩組患者客觀緩解率的Meta 分析漏斗圖

圖8 兩組患者生存期的Meta 分析漏斗圖

3 討論

肝臟有雙重血供，正常肝臟的血供中肝動(dòng)脈約占1/4、門靜脈約占3/4，而HCC 組織的血供幾乎全部（約90%）來(lái)自肝動(dòng)脈，來(lái)自門靜脈的則極少（約10%）。理論上，HAIC 是通過(guò)肝動(dòng)脈對(duì)腫瘤持續(xù)灌注高濃度細(xì)胞毒性藥物從而發(fā)揮最大限度的殺傷作用，而不會(huì)對(duì)正常肝臟組織造成大的不良影響。另外，由于這種治療藥物首先通過(guò)肝臟（參與最終新陳代謝的器官），因此全身不良反應(yīng)會(huì)更少[22]。

許多研究提示HAIC 作為晚期HCC 的治療方法具有安全、有效的特點(diǎn)，尤其利于不可切除、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后復(fù)發(fā)、彌漫型或合并門靜脈癌栓的患者[10，14，16-17，20]。在藥物的選擇上，HAIC 可使用單一藥物，也可聯(lián)合用藥。在日本，順鉑和氟尿嘧啶是最常用的化療藥物[22]；而在中國(guó)，奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶是目前證明有效的方案[23]，但是最佳方案目前仍不明確。

由于缺少臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，本研究納入的項(xiàng)目為PCS、RCS 和CCS，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的文獻(xiàn)篩選及試驗(yàn)患者的基線比較，筆者認(rèn)為將13 項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析可以起到減小樣本誤差的作用，具有一定的研究意義。此外，本研究納入的文獻(xiàn)中，受試者均為亞洲人群，這樣避免了不同人種帶來(lái)的偏倚。本研究通過(guò)與晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物SORF 相比，評(píng)估了HAIC 治療的療效與安全性，結(jié)果顯示HAIC 治療可提高ORR 和DCR，延長(zhǎng)OS 和PFS，同時(shí)并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。但在我國(guó)，HAIC 的應(yīng)用仍很局限，其推廣需國(guó)內(nèi)學(xué)者協(xié)同攻關(guān)，期望未來(lái)可以開(kāi)展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，優(yōu)化HAIC 方案，為HCC 患者帶來(lái)福音。