葉英，王雪敏，劉苗苗

商丘市第一人民醫(yī)院生殖中心，河南 商丘 476100

子宮內(nèi)膜癌是女性常見的生殖器官惡性腫瘤之一。流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)某些區(qū)域，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率甚至已經(jīng)超過宮頸癌，躍居為婦科腫瘤的首位，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。目前，手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜癌最主要的治療方式，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議，新發(fā)現(xiàn)的早期子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)該盡早施行全面的分期手術(shù)，并依據(jù)手術(shù)病理分期確定后期的治療方案。但子宮內(nèi)膜癌患者的病死率仍居高不下，因此，若能夠找到一種易于檢測并與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)的腫瘤標志物，對患者手術(shù)方式的選擇及術(shù)后預(yù)后情況的預(yù)測均有重要意義。

人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）是21世紀初期新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就受到了國內(nèi)外腫瘤研究學者的廣泛關(guān)注。國內(nèi)研究表明，HE4在健康人體各種組織中均呈低表達，而在多種女性婦科生殖器官腫瘤組織中明顯高表達。HE4與女性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，目前，血清HE4已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局認可并明確表示可以作為卵巢癌早期篩查、鑒別診斷及臨床療效評估的重要參考指標，廣泛應(yīng)用于臨床卵巢癌患者的病情監(jiān)測中。隨著國際上對HE4這一腫瘤標志物的不斷深入研究，越來越多的研究表明HE4與子宮內(nèi)膜癌也同樣密切相關(guān)。董動麗等的研究結(jié)果表明，HE4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中高表達，且可能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。但國內(nèi)外關(guān)于HE4與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究均起步較晚，目前對術(shù)前HE4水平與子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者預(yù)后關(guān)系的研究較少，為尋找有效預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后情況的相關(guān)指標，本研究術(shù)前檢測子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4的表達水平，并分析其與患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床子宮內(nèi)膜癌的治療提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年10至2018年10月在商丘市第一人民醫(yī)院確診并進行手術(shù)治療的86例子宮內(nèi)膜癌患者，作為手術(shù)組。納入標準：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理學檢測明確診斷為子宮內(nèi)膜癌，未合并其他惡性腫瘤；③既往未接受過其他抗腫瘤治療；④未合并其他嚴重心、肺等疾??；⑤凝血功能正常，無免疫系統(tǒng)疾??；⑥無食品藥品過敏史；⑦患者意識清晰，認知良好，能夠配合醫(yī)護人員的治療，能完整隨訪。排除標準：①同時在其他部位發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞；②患者或家屬拒絕手術(shù)治療，或不符合手術(shù)適應(yīng)證。手術(shù)組患者年齡35～71歲，平均（53.79±6.84）歲，＜60歲47例，≥60歲39例；絕經(jīng)45例，未絕經(jīng)41例；基層浸潤＜50%59例，≥50%27例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）TNM分期：Ⅰ期37例，Ⅱ期34例，Ⅲ期15例；組織學分級：G級24例，G級41例，G級21例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌62例，子宮肉瘤11例，子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀腺癌13例；子宮切除方式：筋膜外全子宮切除術(shù)55例，廣泛性子宮切除術(shù)31例；淋巴結(jié)切除：未切除14例，盆腔淋巴結(jié)切除36例，盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除36例。選取在本院健康體檢中心定期體檢的86例健康女性，作為對照組，均無腫瘤病史。對照組受試者年齡31～75歲，平均（50.89±7.54）歲，＜60歲 49例，≥60歲37例。兩組受試者年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 HE4檢測方法

手術(shù)前1天及手術(shù)后7天，抽取手術(shù)組患者空腹靜脈血7 ml；體檢當天，抽取對照組受試者空腹靜脈血7 ml。均勻置于2支5 ml的真空管中，1支檢測，另1支備用，所有標本信息標記準確后在適宜環(huán)境下靜置，至試管中的血液全部凝固，3000 r/min離心15 min，待離心機完全停下后取50 μl上清液存儲于聚丙烯小號離心管內(nèi)，-80℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組受試者血清HE4水平。本研究采用盲法檢測3個復(fù)孔，嚴格依照試劑、儀器操作說明書進行操作。

1.3 觀察指標和評價標準

①采用電話、微信或定期門診復(fù)診的方式對手術(shù)組患者進行隨訪，將手術(shù)時間作為隨訪的起始時間，記錄患者的預(yù)后生存情況。②術(shù)后18個月，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）對手術(shù)組患者術(shù)后的生命質(zhì)量進行評估，判斷預(yù)后。該量表由歐洲癌癥研究治療機構(gòu)合力開發(fā)，共包括15個維度、30個項目，功能維度及總體健康維度評分越高提示功能狀態(tài)及生命質(zhì)量越好，癥狀維度評分越高提示癥狀越重及生命質(zhì)量越差，最終評分需進行標準化轉(zhuǎn)換，總分0～100分，評分越高患者的生命質(zhì)量越好。QLQ-C30量表信度系數(shù)為0.96，效度系數(shù)為0.93。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 血清HE4水平比較

手術(shù)前（體檢當天），手術(shù)組患者血清HE4水平為（96.26±6.11）pmol/L，明顯高于對照組受試者的（29.12±5.65）pmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（

t

=74.818，

P

＜0.01）。手術(shù)后，手術(shù)組患者血清HE4水平為（33.56±6.03）pmol/L，明顯低于本組手術(shù)前，但仍高于對照組受試者，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=67.734、3.463，

P

＜0.01）。

2.2 不同基線特征子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平比較

不同年齡、絕經(jīng)情況、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、組織學分級及病理類型子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 不同基線特征子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平的比較（n=86）

2.3 生存情況的比較

86例手術(shù)組患者均完成15～18個月的隨訪，無失訪，平均隨訪時間（16.22±1.01）個月。隨訪期間共病死9例（7例因子宮內(nèi)膜癌致死，2例因其他疾病致死），生存77例（未復(fù)發(fā)生存74例，復(fù)發(fā)生存3例），依據(jù)術(shù)前血清HE4水平將86例子宮內(nèi)膜癌患者分為低水平組（

n

=41，＜96 pmol/L）和高水平組（

n

=45，≥96 pmol/L），高水平組患者的生存率為82.22%（37/45），低于低水平組患者的97.56%（40/41），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=5.387，

P

=0.020）。

2.4 生活質(zhì)量的比較

低水平組患者術(shù)后EORTC QLQ-C30評分為（84.25±5.47）分，明顯高于高水平組患者的（71.11±6.62）分，差異有統(tǒng)計學意義（

t

=9.978，

P

=0.000）。

2.5 術(shù)前血清HE4水平對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后情況的預(yù)測價值

術(shù)前血清HE4水平預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的AUC為0.733（95%CI：0.821～0.913），最佳截斷值為45.36 pmol/L，此時預(yù)測子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者預(yù)后的靈敏度為68.5%，特異度為76.7%。（圖1）

圖1 術(shù)前血清HE4預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后情況的ROC曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是圍絕經(jīng)期女性常見的惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病呈逐漸年輕化趨勢。目前，子宮內(nèi)膜癌的治療重點是及時施行不同范圍的子宮切除手術(shù)及手術(shù)后的規(guī)范治療，避免腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。目前，臨床較推薦的手術(shù)方案為腹腔沖洗液的細胞學檢查聯(lián)合全子宮+雙側(cè)附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，可根據(jù)患者情況再行腹主動脈近側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)。但患者個體差異較大，進行子宮廣泛切除對TNM分期較早的子宮內(nèi)膜癌患者創(chuàng)傷較大，手術(shù)風險較高，因此，尋找一種可在手術(shù)前預(yù)測患者預(yù)后情況標志物對子宮內(nèi)膜癌的臨床治療尤為重要。HE4是一種具有極大研究前景的腫瘤標志物，最早于1911年由德國學者Kirchhoff等于人附睪的遠端上皮細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)。目前，HE4已廣泛應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷中，但其與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)研究仍較少。李美艷采用免疫組化法檢測子宮內(nèi)膜癌患者、子宮內(nèi)膜非典型性增生患者及健康女性子宮內(nèi)膜組織中HE4的表達水平進行檢測，結(jié)果顯示，HE4的陽性表達率分別為84.21%、66.47%、14.86%，表明子宮內(nèi)膜癌患者HE4的陽性表達率明顯高于其他兩組，為HE4作為一種新的腫瘤標志物為子宮內(nèi)膜癌的診斷提供依據(jù)。本研究探討術(shù)前HE4水平與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為HE4作為臨床預(yù)測子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者預(yù)后情況的重要指標提供依據(jù)。絕經(jīng)前后婦女體內(nèi)HE4的表達水平指數(shù)分別為68 pmol/L和114 pmol/L，此數(shù)據(jù)有國外國家臨床實驗中心多睡取樣檢測得出，HE4在絕經(jīng)后表達水平大幅的提高，可能是與絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素分泌量的改變有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平較高，術(shù)后呈不同程度降低，但仍高于健康對照組，與任艷芳等的研究結(jié)果一致，表明術(shù)前血清HE4水平預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的靈敏度較高，對于血清HE4較高的患者及時調(diào)整治療方案，以最大程度地改善患者的預(yù)后。鄒純靜等的研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后與手術(shù)患者的年齡、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、組織學分級及病理類型密切相關(guān)。李春碧等的研究結(jié)果顯示，HE4水平與子宮內(nèi)膜癌患者的肌層浸潤程度相關(guān)，且HE4可以作為子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)中是否需要進行淋巴結(jié)清掃的參考指標。本研究比較分析不同基線特征子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、肌層浸潤深度≥50%、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期、組織學分級為G級、病理類型為其他的子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平均高于年齡＜60歲、肌層浸潤深度＜50%、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅰ期、組織學分級為G～G級、病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌的患者。與崔彭華等的研究結(jié)果一致，同時對陳洈偉等提出的HE4可以用于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷及病情評估有一定的參考依據(jù)。

周哲等的研究指出，血清HE4水平可作為預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的獨立因素，HE4水平較高患者的長期生存率較低、生存時間較短，子宮內(nèi)膜癌患者子宮內(nèi)膜組織及血清HE4水平可作為子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標志物，用于指導臨床子宮內(nèi)膜癌的綜合治療。本研究對子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的生存情況進行隨訪，并對其術(shù)后18個月的生活質(zhì)量進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清HE4水平較低的患者的生存率及術(shù)后生活質(zhì)量評分均高于術(shù)前HE4水平較高患者，表明術(shù)前血清HE4水平較低患者的預(yù)后一般也相對較好，與張乃懌等的研究結(jié)果一致。為進一步研究術(shù)前HE4水平與術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系，本研究繪制了ROC曲線，結(jié)果顯示，術(shù)前HE4水平預(yù)測患者預(yù)后的靈敏度、特異度均較高。表明子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前HE4水平能夠成為預(yù)測術(shù)后患者預(yù)后情況的重要參考指標。這是因為HE4避免了傳統(tǒng)術(shù)前、術(shù)中、冷凍切片病理組織進行預(yù)后判斷、淋巴轉(zhuǎn)移的弊端，還在一定程度上提高了預(yù)測的效率，避免因肉眼主觀檢查、觸診等所導致的誤診情況，此外，與常規(guī)影像學檢查結(jié)果比較，HE4檢測完全使用實驗儀器檢測，容受量大且準確率高，精度細密，綜合來看，HE4作為子宮內(nèi)膜患者預(yù)后的預(yù)測因子具有明顯的客觀優(yōu)勢。

綜上所述，術(shù)前血清HE4水平較高的子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后相對較差，HE4可能作為預(yù)測患者預(yù)后的重要指標。