崔茹婷，孔濱

1青島大學醫(yī)學部，山東 青島 266000

2青島大學附屬醫(yī)院乳腺病診療中心，山東 青島 266000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，威脅全世界女性的身心健康。近年來，盡管乳腺癌診療水平的進步已為患者帶來了顯著的臨床獲益，生存期明顯延長，但在生活習慣、工作環(huán)境、飲食、肥胖、生育等風險因素的影響下，全球范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率仍呈逐年升高且年輕化趨勢。多數(shù)發(fā)達國家和發(fā)展中國家女性的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)遠超其他惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素參與的復雜過程。由于乳腺癌臨床表現(xiàn)、組織病理形態(tài)等方面具有高度異質(zhì)性的特點，不同機體對于放療、化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療以及分子靶向治療的敏感性不同。深入研究乳腺癌的進展機制，探索更多有效的生物學靶點已成為乳腺癌治療領(lǐng)域的重要課題。趨化因子是免疫系統(tǒng)中的一類分泌性信號蛋白，分子量為8～10 kD，由機體各種組織細胞分泌，并在炎性反應、免疫防御、腫瘤進展等生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，根據(jù)保守的半胱氨酸殘基在其主要氨基酸序列的數(shù)目及位置，將這類小分子蛋白分為4類：CXC、CC、C和CX3C。C-X-C型趨化因子受體（C-X-C motif chemokine receptor，CXCR）、CC趨化因子受體（CCR）、C趨化因子受體（CR）、CX3C趨化因子受體（CX3CR）分別為其對應的趨化因子受體。趨化因子受體是一類位于細胞膜表面介導趨化因子配體發(fā)揮功能的G蛋白偶聯(lián)受體。目前已發(fā)現(xiàn)有50余個趨化因子及20余個趨化因子受體。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因、多機制、多步驟參與的復雜生物學過程，趨化因子及其受體的參與是其中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。趨化因子及其受體共同形成復雜的信號網(wǎng)絡(luò)，廣泛參與惡性腫瘤細胞的增殖、黏附、轉(zhuǎn)移等過程，與腫瘤的治療和預后密切相關(guān)。C-X-C型趨化因子受體 7（C-X-C motif chemokine receptor 7，CXCR7）是一種跨膜非典型趨化因子受體，于乳腺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤中過表達，在腫瘤細胞的增殖、遷移及凋亡過程中發(fā)揮重要作用。CXCR7的作用機制及其在乳腺癌靶向治療中的意義引起廣泛關(guān)注。

1 CXCR7及其配體的結(jié)構(gòu)、功能概述

CXCR7是最初從cDNA文庫中獲取的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)CXC亞型趨化因子受體，又被稱為RDC1，基因定位于人染色體2q37，由362個氨基酸序列組成，與CXCR4具有一定的同源性。CXCR7作為膜相關(guān)受體，在人神經(jīng)元細胞、部分造血細胞、活化的內(nèi)皮細胞等少數(shù)正常細胞中表達，但在乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤細胞中呈高表達。CXCR7參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、遠處轉(zhuǎn)移及腫瘤新生血管生成等重要生物學過程，與腫瘤患者的不良預后及復發(fā)耐藥有關(guān)。近年來，研究表明，CXCR7是一種非典型趨化因子受體。不同于其他G蛋白偶聯(lián)受體，CXCR7與相應配體結(jié)合后不引起經(jīng)典的鈣離子內(nèi)流，而是通過β-抑制蛋白（β-arrestin）途徑促進下游信號轉(zhuǎn)導，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖、血管生成、黏附和侵襲等，并參與形成腫瘤遷移所需的內(nèi)環(huán)境。CXCR7與CXCR4可相互作用，通過形成同源或異源二聚體共同影響腫瘤細胞的趨化性。另外，CXCR7被普遍認為是C-X-C型趨化因子配體12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）的一種清道夫受體，通過調(diào)節(jié)CXCL12的濃度梯度為腫瘤定向遷移創(chuàng)造必要的內(nèi)環(huán)境，同時影響CXCR4發(fā)揮作用。研究表明，CXCR7表達在肝癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等多種體內(nèi)外模型中，與惡性腫瘤的生物學行為密切相關(guān)。CXCR7參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，雖然其促腫瘤作用已被廣泛證實，但其參與調(diào)節(jié)乳腺癌進展的具體信號通路尚不明確，值得深入探討。

CXCR7主要通過結(jié)合CXCL12和CXCL11這兩種C-X-C型趨化因子配體發(fā)揮作用。Burns等首次發(fā)現(xiàn)CXCR7是CXCL12的高親和力受體。CXCL12即基質(zhì)細胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）是對淋巴細胞具有高趨化性的C-X-C型趨化因子蛋白，廣泛參與炎癥、感染、缺氧等多種病理過程，表達于包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中，并參與介導免疫反應、血管生成、腫瘤進展等過程。CXCR4曾被認為是CXCL12的唯一受體，CXCL12/CXCR4軸在腫瘤生物學過程中的重要作用也已被普遍認可。然而，近年來，研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12還可與CXCR7結(jié)合，且與后者結(jié)合的親和力較CXCR4約高10倍。CXCL12濃度梯度吸引循環(huán)腫瘤細胞進入二級器官，促進后續(xù)腫瘤細胞的存活、增殖，是導致乳腺癌等惡性腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移的重要因子。CXCL12第二受體CXCR7的發(fā)現(xiàn)已引起廣泛關(guān)注，需要有更多研究進一步闡明CXCL12/CXCR7軸在腫瘤發(fā)展中的作用機制，為乳腺癌及其他惡性腫瘤的靶向治療提供新思路。CXCL11是CXCR7的另一配體，但目前關(guān)于其是否參與乳腺癌發(fā)展過程的研究較少，且尚存在爭議。

2 CXCR7與乳腺癌細胞的存活、增殖

研究證實，CXCR7在乳腺癌組織中的表達水平遠高于鄰近組織及正常乳腺組織。CXCR7是乳腺癌細胞存活、增殖和周期進展的重要調(diào)控因子。體外研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染CXCR7的人乳腺癌細胞的存活數(shù)目增多，增殖速度明顯加快，CXCR7可能通過參與腫瘤細胞的增殖從而影響腫瘤進展。CXCR7的激活雖然不引起經(jīng)典的鈣離子內(nèi)流，但可通過β-arrestin途徑傳遞信號，激活下游細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2、p38絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等通路，介導多種原癌基因（c-Fos、c-Jun等）的轉(zhuǎn)錄活化，參與腫瘤細胞周期進展、骨架形態(tài)維持及增殖和凋亡等生物學行為的調(diào)節(jié)。乳腺癌干細胞（breast cancer stem cell，BCSC）是一群具有自我更新能力和高度增殖潛能的細胞亞群，可參與誘導乳腺癌的復發(fā)、轉(zhuǎn)移及耐藥。CXCR7是乳腺癌干細胞啟動腫瘤發(fā)生、維持干細胞特性所必須的。Tang等進一步研究其機制，發(fā)現(xiàn)通過敲除CXCR7可明顯下調(diào)干細胞標志物如CD44、乙醛脫氫酶1的表達，抑制干細胞G/S周期進展，進而降低腫瘤細胞的增殖能力和致瘤性，延緩腫瘤進展；抑制CXCR7的表達可明顯破壞腫瘤細胞的耐藥機制，CXCR7協(xié)同表柔比星化療可顯示出比單用表柔比星更好的抗腫瘤作用。CXCL12/CXCR4軸通過促進腫瘤細胞增殖、血管生成等機制參與腫瘤發(fā)生的機制已被廣泛認可。Luker等在人類乳腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)CXCR7陽性乳腺癌細胞可明顯增加CXCR4陽性乳腺癌細胞群的增殖潛能，表明乳腺癌中兩種受體之間存在復雜的信號調(diào)節(jié)機制，但具體過程目前并不十分清楚。盡管CXCR4與CXCR7存在相互作用，單獨的CXCR7表達已被證實對乳腺癌細胞增殖具有獨立的、與共受體無關(guān)的作用。CXCR7與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的共定位表達和相互作用在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌細胞中表現(xiàn)得較為明顯，下調(diào)CXCR7的表達能夠降低EGFR的磷酸化水平及其介導的ERK信號通路的活性，導致S期抑制蛋白p21的表達水平升高，細胞周期蛋白B（cyclin B）的表達水平降低，從而抑制腫瘤細胞的分裂、增殖。Li等發(fā)現(xiàn)CXCR7表達的下調(diào)降低了細胞信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化水平及其下游靶基因的表達水平，從而促進腫瘤細胞凋亡。因此，CXCR7與乳腺癌細胞的存活、增殖關(guān)系密切。

3 CXCR7與乳腺癌細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移性乳腺癌是全球女性惡性腫瘤死亡的主要原因，目前尚不能被治愈。腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程受多種內(nèi)外因素及復雜信號通路的影響，是一個連續(xù)、非隨機、多步驟的過程。腫瘤細胞可與血管壁結(jié)合破壞內(nèi)皮屏障，經(jīng)淋巴管和血管向遠處組織及器官轉(zhuǎn)移并形成轉(zhuǎn)移灶。有研究發(fā)現(xiàn)高水平的CXCR7可能預示高風險淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，CXCR7的過表達及其在血管內(nèi)皮細胞中的激活可增強腫瘤的侵襲和遷移能力。CXCR7細胞在原發(fā)性乳腺癌中通過建立CXCL12梯度從而促進CXCR4陽性腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。因此，CXCR7是CXCR4陽性細胞對CXCL12作出正常趨化反應所必需的。另外，CXCR7還可能通過CXCL12的慢性刺激限制CXCR4內(nèi)化，進而維持CXCR4的表達水平，以促進腫瘤浸潤和新生血管生成。研究已證實，CXCL12是造血干細胞和內(nèi)皮祖細胞在穩(wěn)態(tài)或損傷中保持遷移和動員特性的主要細胞調(diào)節(jié)因子。利用抗體或拮抗劑抑制高表達的CXCR7可減弱CXCL12誘導的內(nèi)皮祖細胞的黏附作用，從而抑制后者的跨內(nèi)皮遷移過程。這提示CXCR7在內(nèi)皮祖細胞對CXCL12的應答中具有關(guān)鍵性作用，可能是抗腫瘤血管生成的潛在靶點。眾所周知，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮細胞的增殖也存在密切關(guān)聯(lián)，可為腫瘤細胞的遠處侵襲和轉(zhuǎn)移提供條件。Zheng等發(fā)現(xiàn)CXCR7過表達會引起VEGF的分泌增強。CXCR7在新生血管生成和內(nèi)皮細胞的存活中起關(guān)鍵作用，靶向CXCR7的小分子抑制劑可明顯抑制乳腺癌細胞入侵正常組織和向肺部轉(zhuǎn)移，可能對治療有重要意義。另外，腫瘤血管異常生成導致的腫瘤缺氧微環(huán)境可促進缺氧誘導因子-1（hypoxia induced factor-1，HIF-1）的表達，而后者可與CXCL12結(jié)構(gòu)中的兩個HIF-1α位點結(jié)合，誘導CXCL12在缺氧條件下表達和分泌。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是腫瘤經(jīng)淋巴管、血管向遠處轉(zhuǎn)移的起始原因，高表達的CXCR7可增強STAT3通路的活性，明顯上調(diào)Snail、Twist等EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達，下調(diào)上皮鈣黏素（E-cadherin）的表達，上皮細胞間的黏附連接能力隨之減弱，最終導致腫瘤細胞的分離和運動性增強。乳腺癌轉(zhuǎn)移的另一個關(guān)鍵步驟是通過基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）降解細胞外基質(zhì)成分，使腫瘤細胞從原發(fā)灶中分離出來并進入循環(huán)系統(tǒng)，向遠處器官播散。其中，MMP2、MMP9作為關(guān)鍵促轉(zhuǎn)移因子，參與轉(zhuǎn)化腫瘤細胞、降解基底膜和促進腫瘤細胞向遠處擴散。研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)CXCR7的表達可增加腫瘤細胞的存活優(yōu)勢和侵襲力。以上研究均為CXCR7通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞黏附、侵襲、血管生成等多種機制影響乳腺癌的遷移提供了機制方面的證據(jù)。以CXCR7為靶點的藥物可通過多種途徑參與轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。關(guān)于CXCR7與相應配體結(jié)合后如何在乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的機制尚待進一步探討。

4 CXCR7與乳腺癌的預后

CXCR7高表達于各種惡性腫瘤組織中，嚴重影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后。Yuan等研究發(fā)現(xiàn)CXCR7高表達與乳腺癌的惡性程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。CXCR7可能作為評估乳腺癌患者總體生存情況的獨立預后因素，與患者的總生存期呈負相關(guān)。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型乳腺癌和三陰性乳腺癌中也存在CXCR7的高表達，這同樣提示CXCR7與腫瘤進展和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，CXCR7高表達提示總生存期更短且復發(fā)轉(zhuǎn)移風險更大。有研究發(fā)現(xiàn)，除了協(xié)同表柔比星的化療效果，靶向CXCR7及下游信號通路可以降低ER陽性乳腺癌細胞雌激素信號通路的活性，提高對他莫昔芬的敏感性，進而改善患者預后，具有潛在的輔助治療應用前景。CXCR7對于乳腺癌預后的判斷價值，仍需進行大樣本、多中心的研究予以驗證。

5 CXCR7與乳腺癌的研究前景

隨著分子生物學水平的提高以及個體化精準醫(yī)學時代的到來，CXCR7在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用越來越受到廣泛關(guān)注。CXCR7與乳腺癌的惡性程度有關(guān)，高表達的CXCR7預示著乳腺癌患者的不良生存結(jié)局。因此，CXCR7有望作為一種新的檢測指標參與評估乳腺癌的治療效果及預后。推測CXCR7對于新輔助化療的療效評價也可能具有潛在的應用價值，CXCR7水平檢測將有助于篩選新輔助化療中獲益更多的乳腺癌患者，避免無意義化療引發(fā)的不良反應及治療延誤。CXCR7作為一種趨化因子受體，可能為乳腺癌患者個體化治療方案的制訂提供一定的參考依據(jù)。另外，以CXCR7為靶點的基因治療或通過高親和力小分子拮抗劑阻斷CXCR7信號轉(zhuǎn)導通路可有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，均是潛在的乳腺癌輔助治療手段，可為提高腫瘤對化療藥物的敏感性、改善患者預后提供新思路。綜上所述，CXCR7作為乳腺癌治療領(lǐng)域的新靶點具有良好的應用前景，有望成為新的腫瘤預后標志物，為乳腺癌分子靶向治療提供新策略。