余芳，趙晶晶，李佳

遼寧電力中心醫(yī)院婦科，沈陽 110006

卵巢癌是病死率最高的婦科腫瘤，發(fā)病率逐年升高，早期卵巢癌患者無特異性的臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已進展至中晚期，失去了根治性手術治療的機會，只能采用藥物治療來延長患者的生存時間。但目前仍缺乏早期診斷卵巢癌的特異性標志物。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一種糖酵解酶，參與多種腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移過程，α-羥基丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）是 LDH 的同工酶，與LDH水平密切相關，但目前臨床關于血清α-HBDH水平對卵巢癌良惡性的鑒別診斷價值方面的研究較少。血管內(nèi)皮生長因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）是一種淋巴管內(nèi)皮生長刺激因子，能刺激淋巴管生成，還可通過促進腫瘤內(nèi)部新生血管生成促進腫瘤細胞生長。目前，越來越多的學者開始探討VEGFC在腫瘤細胞中的作用，本研究旨在探討α-HBDH、VEGFC聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值，及其與患者臨床特征的關系，為α-HBDH、VEGFC在卵巢癌輔助診斷和治療監(jiān)測中的應用提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年10月遼寧電力中心醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標準：符合2015年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）/國際婦科腫瘤學會（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）婦科惡性腫瘤分期及臨床實踐指南中的相關診斷標準；經(jīng)病理學檢查證實為卵巢癌；均接受血清α-HBDH、VEGFC水平檢測；既往無放化療史。排除標準：合并子宮、腹腔及其他部位的惡性腫瘤；合并免疫系統(tǒng)疾病；存在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；既往3個月內(nèi)急性心肌梗死病史。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入97例卵巢癌患者作為卵巢癌組，年齡36～68歲，平均（48.3±7.2）歲；FIGO分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期42例，Ⅲ期30例，Ⅳ期5例；分化程度：高分化20例，中分化36例，低分化41例；盆腔淋巴結轉移32例，無淋巴結轉移65例。同期選取100例卵巢良性病變患者，作為良性組，年齡33～65歲，平均（46.8±8.0）歲；病理類型：漿液性囊腺瘤37例，黏液性囊腺瘤26例，卵巢巧克力囊腫14例，卵巢成熟畸胎瘤9例，其他14例。兩組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.050），具有可比性。

1.2 檢測方法

入院第2天，抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，2000 r/min離心15 min，取血清低溫保存待檢。采用i2000全自動微粒子化學發(fā)光免疫分析儀、電化學發(fā)光法檢測兩組患者的α-HBDH水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清VEGFC水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 血清α-HBDH、VEGFC水平的比較

卵巢癌組患者的血清α-HBDH、VEGFC水平均明顯高于良性組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清α-HBDH、VEGFC水平的比較（±s）

2.2 不同臨床特征卵巢癌患者血清α-HBDH、VEGFC 水平的比較

FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、淋巴結轉移卵巢癌患者血清α-HBDH水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化和無淋巴結轉移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=5.877、4.367、8.220，

P

＜0.01）。FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結轉移卵巢癌患者血清VEGFC水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期和無淋巴結轉移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=5.043、2.826，

P

＜0.01），但不同分化程度卵巢癌患者血清VEGFC水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征卵巢癌患者血清α-HBDH、VEGFC水平（n=97）

2.3 血清α-HBDH、VEGFC 單獨或聯(lián)合檢測對卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價值

血清α-HBDH、VEGFC診斷卵巢良惡性腫瘤的臨界值分別為131.40 U/L、2.09 pg/ml。血清α-HB-DH+VEGFC診斷卵巢良惡性腫瘤的AUC為0.918，對應的靈敏度和特異度分別為94.68%、85.57%，均高于α-HBDH、VEGFC單獨檢測；漏診率、誤診率分別為5.14%、14.43%，均低于α-HBDH、VEGFC單獨檢測。（表 3、圖 1）

表3 血清α-HBDH、VEGFC單獨或聯(lián)合檢測對卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷價值

圖1 血清α-HBDH、VEGFC 單獨或聯(lián)合檢測診斷卵巢良惡性腫瘤的ROC曲線

3 討論

卵巢癌易發(fā)生擴散與轉移，患者預后較差。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，脈管系統(tǒng)的作用不容忽視，這也是近年來一直研究的熱點問題。作為淋巴管生成因子，VEGFC可與血管內(nèi)皮生長因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）共同調(diào)節(jié)胚胎組織中淋巴管的生成。α-HBDH是LDH在其他底物上發(fā)揮作用的重要酶，研究顯示，α-HBDH在部分心肌疾病患者血清中的含量明顯升高。α-HBDH不單獨存在，其水平可反映LDH的活性。

本研究回顧分析卵巢癌及卵巢良性病變患者血清α-HBDH、VEGFC水平，結果顯示，卵巢癌組患者血清α-HBDH水平高于良性組，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、分化程度為低分化、淋巴結轉移卵巢癌患者血清α-HBDH水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化和無淋巴結轉移患者。表明α-HBDH水平升高可促進卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，因腫瘤細胞的新陳代謝速度明顯快于正常細胞，惡性腫瘤組織的糖酵解程度也明顯大于正常組織，而乳酸是腫瘤細胞的首選能源，可使體內(nèi)環(huán)境呈酸性，易于腫瘤生長與轉移。LDH是糖酵解的關鍵酶，腫瘤細胞內(nèi)的LDH水平也明顯增加，可被大量釋放進入血。癌變后，正常細胞不受基因控制，細胞損傷與能量代謝紊亂可導致LDH合成明顯增加。部分學者認為，腫瘤細胞總是傾向于利用糖酵解來獲取能量。以α-酮丁酸為底物得到的LDH的活性可以利用α-HBDH進行反應，α-HBDH表達上調(diào)隨LDH而變化，本研究也發(fā)現(xiàn)α-HBDH水平升高可促進卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。

部分學者認為，腫瘤組織中沒有新的淋巴管，腫瘤組織的局部淋巴結轉移是腫瘤細胞侵襲周圍組織中已有淋巴毛細血管的結果。隨著淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標志物、淋巴管內(nèi)皮細胞透明質酸受體的發(fā)現(xiàn)，越來越多的研究證實，惡性腫瘤是新一代的淋巴管細胞毛細血管，即微淋巴管生成。VEGFC與VEFGR3結合后可明顯促進淋巴管的生成，淋巴系統(tǒng)參與生理過程，如人體環(huán)境的穩(wěn)定性和免疫監(jiān)視。同時，VEGFC在淋巴水腫、組織修復、炎癥，尤其是腫瘤轉移和擴散中也發(fā)揮著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，結腸癌、食管癌和宮頸癌等惡性腫瘤患者血清VEGFC水平與淋巴結轉移程度呈正相關。本研究結果顯示，卵巢癌組患者的血清VEGFC水平明顯高于良性組患者，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結轉移卵巢癌患者血清VEGFC水平均明顯高于FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期和無淋巴結轉移患者。這可能是因為VEGFC促進了機體淋巴管的生成，加速了腫瘤的淋巴結轉移過程，從而促進了腫瘤的擴散和轉移。VEGFC以自分泌和旁分泌的形式與VEGFR3結合后，可通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）等途徑改變淋巴結內(nèi)皮的通透性，增加淋巴管內(nèi)腔，從而影響腫瘤細胞與細胞外基質的黏附性，促進腫瘤細胞向淋巴管轉移。細胞信號轉導途徑復雜，有必要進一步研究相關信號途徑的影響因素，得出更可靠的結論，為開發(fā)抗腫瘤藥物提供可能的治療靶點。

ROC曲線可以評估特定指標的診斷性能并找到最佳診斷標記。本研究結果顯示，血清α-HBDH+VEGFC聯(lián)合檢測卵巢腫瘤良惡性的效能優(yōu)于單獨檢測。表明多種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測的診斷效能更高，彌補了單一指標檢測靈敏度和特異度不夠的缺點。目前，國內(nèi)尚未有研究提及α-HBDH+VEGFC聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值，本研究為今后卵巢癌的診斷及治療提供了一定的參考依據(jù)。建議臨床在選擇腫瘤標志物時，應全面分析，力求找到合理、優(yōu)化的檢查方法，可結合多種方法以提高檢測率。

綜上所述，血清α-HBDH、VEGFC聯(lián)合檢測診斷卵巢良惡性腫瘤的價值較高，且可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關。